放射性藥品生產企業(yè)GMP檢查要點及缺陷分析

陳永飛

摘 要 通過總結放射性藥品生產企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查的特異性關注點，并探討分析2016—2019年江蘇省放射性藥品生產企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查缺陷情況，發(fā)現(xiàn)質量控制與質量保證、文件管理、設備方面的缺陷占據(jù)前3位。本文為藥品檢查員現(xiàn)場檢查及企業(yè)持續(xù)提高GMP水平提供參考。

關鍵詞 放射性藥品 GMP檢查 關注點 缺陷

中圖分類號：R954 文獻標志碼：C 文章編號：1006-1533（2020）13-0042-04

Analysis of key points and defects of GMP inspection in the radiopharmaceutical enterprises

CHEN Yongfei

（Jiangsu Center for Drug Evaluation and Inspection， Nanjing 210002， China）

ABSTRACT By summarizing the specific concern points of and analyzing the deficiencies of GMP inspections of radiopharmaceutical manufacturers in Jiangsu province from 2016 to 2019， the defects in quality control and quality assurance， document management， and equipment were found to occupy the top three. This article provides a reference for on-site inspection of drug inspectors and the continuous improvement of the GMP level of enterprises.

KEy WORDS radiopharmaceutical preparations； GMP inspection； concern points； defects

放射性藥品是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或其標記藥物。放射性藥品與普通化學藥品相比具有諸多特殊性，如放射性藥品大多用于診斷；絕大多數(shù)半衰期較短，放射性活度短時間可降至豁免水平，使用前有時甚至不可能完成最終產品的質量檢驗[1]；多是單次少量給藥；生產和檢驗過程中應考慮到人員的防護措施等[2]。鑒于以上情況，放射性藥品生產企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查關注點與普通藥品存在差異，本文就放射性藥品GMP現(xiàn)場檢查的特異性關注點及2016年無菌藥品GMP認證工作正式由省局承擔后至今，江蘇省內放射性藥品生產企業(yè)認證檢查中發(fā)現(xiàn)的缺陷情況進行分析探討。

1 放射性藥品生產企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查的特異性關注點

1.1 人員及培訓

重點關注企業(yè)關鍵人員（生產管理負責人、質量管理負責人、質量受權人）及關鍵崗位技術人員應具有核醫(yī)藥學或相關專業(yè)資質及工作經驗；應明確各部門及崗位的職責，尤其是輻射安全崗位的職責；培訓方面重點關注關鍵崗位人員應接受過放射性藥品生產、檢驗專業(yè)知識和輻射防護知識培訓，取得放射性操作上崗證書；員工健康檢查應包含接觸輻射專項職業(yè)檢查；輻射工作人員應配備個人劑量片，并定期檢測。

應監(jiān)測員工的輻射暴露劑量，對于不同的放射性核素采取的防護方法應有效適宜以降低從業(yè)人員的職業(yè)暴露水平，應建立個人輻射劑量檔案，以便于管理員工的健康情況。

1.2 廠房與設施

自新版GMP實施以來，大部分企業(yè)對廠房設施等硬件提升投入較大。應重點關注放射性工作區(qū)域的隔離及標志情況、放射性藥品暫存庫的設置情況；進出放射性藥品生產區(qū)的去污、更衣情況，出口設置放射性污染檢測設備及日常監(jiān)測管理情況；生產潔凈區(qū)域及合成、分裝等關鍵區(qū)域的潔凈度級別設置；不同功能間的壓差、換氣次數(shù)應符合要求，氣流流向應由非放射性區(qū)向放射性區(qū)，由低污染區(qū)向高污染物區(qū)流動；空調凈化系統(tǒng)的配置應充分考慮潔凈級別、不同工序、生產工藝等的要求以避免交叉污染，不同核素的放射性操作區(qū)的空調凈化系統(tǒng)應獨立，防止放射性核素的交叉污染，關注放射性生產區(qū)的送排風情況，排風口應設置有效的去污處理措施，如安裝活性炭過濾器、除碘過濾器，關注該過濾器的管理，包括更換情況和廢棄后的處置；人流物流路線應清晰避免交叉污染，每種放射性藥品的生產應設置獨立的區(qū)域，并設計獨立的人員出入口。

1.3 設備

放射性操作區(qū)域應安裝輻射監(jiān)測報警儀器；應配備屏蔽防護措施；工作臺面應選用易去污和防覆蓋的材質；生產過程中產生的放射性廢物的暫存容器應滿足輻射防護要求并分類管理，容器外標識應清晰，標明核素名稱、物理形態(tài)、存放日期等信息；應根據(jù)品種工藝配備生產設備；應配備儲存配套藥盒的冷藏或冷凍設備。

1.4 物料與產品

放射性藥品外包裝材料應符合國家有關輻射防護的規(guī)定；關注放射性原料及其他放射性物質的購入、接收、儲存、發(fā)放和使用的管理；放射性藥品的標簽應按照特殊規(guī)定印制放射性標識。

1.5 生產管理

重點關注從事放射性藥品生產操作人員的防護；放射性工作區(qū)潔凈服、器具清洗和存放情況，人員離開潔凈區(qū)時應對潔凈服進行污染檢測，檢測達標應進行清洗，不達標則應直接報廢處理；生產過程產生的放射性廢物的貯存和處理措施，包括工藝廢水、廢棄的發(fā)生器、一次性注射器、西林瓶、抽檢后的剩余放射性藥品和檢驗廢水、一次性口罩、手套及擦拭廢物等；負壓密閉手套箱的防泄漏能力；應建立應急的去污措施，包括配備應急的去污洗滌和更衣設施；因放射性的危害，生產時動態(tài)環(huán)境監(jiān)測要求較普通藥品生產有所降低，可僅在設備調試、維護和模擬操作期間進行環(huán)境監(jiān)測；允許放射性藥品生產企業(yè)外購制藥用水，但其采購、貯存和使用應符合GMP的要求；回收的放射性藥品空容器，應按規(guī)定進行包裝和劑量檢測。

1.6 質量控制與質量保證

重點關注檢驗人員的專業(yè)背景及工作能力與崗位要求的符合性；放射性藥品的質量指標與普通藥品存在較大區(qū)別，應配備與品種相適應的質量檢驗儀器和設備，如放射性活度、放射化學純度、放射性核素鑒別等檢驗儀器；應建立放射性污染的緊急處理及報告制度，并使用放射性藥品追蹤系統(tǒng)進行監(jiān)控；檢驗過程中應配備輻射防護裝置；因放射性可能對檢驗儀器和人員造成影響，放射性藥品可以在檢驗前放置一段時間再進行檢驗，但保存條件應符合要求，如無菌樣品應在2～8 ℃保存。

1.7 產品發(fā)運與召回

重點關注放射性藥品運輸?shù)妮椛浒踩c防護措施，包括放射性藥品的運輸管理制度的科學性和合理性；出庫進行包裝檢查、表面劑量監(jiān)測，成品包裝應符合輻射安全要求，外包裝應張貼“放射性”標識；應專人、專車運輸，考慮放射性藥品的自然衰變特性，運輸路線應盡可能短；應建立鉛防護筒、發(fā)運箱回收和使用管理制度；放射性藥品丟失、泄露的應采取應急管理措施。

2 2016—2019年江蘇省放射性藥品生產企業(yè)GMP現(xiàn)場檢查缺陷匯總分析

2016—2019年，江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心共組織了7家次放射性藥品生產企業(yè)2010年版GMP認證檢查，涉及6家企業(yè)，共發(fā)現(xiàn)60條缺陷，主要缺陷1條，一般缺陷59條，平均每家次8.6條缺陷。同期全省GMP認證檢查共821家，涉及7 691項缺陷，共發(fā)現(xiàn)嚴重缺陷6條，主要缺陷260條，一般缺陷7 425條，平均每家次9.4條（圖1）。從整體情況看，放射性藥品生產企業(yè)一般缺陷情況稍好于平均水平，說明江蘇省內放射性藥品生產企業(yè)的GMP實施水平尚可。放射性藥品生產企業(yè)與全省藥企總體缺陷均涉及機構與人員、確認與驗證、質量控制與質量保證、文件管理、設備5大方面；其中前3位缺陷分布涉及的方面也相同，為質量控制與質量保證、文件管理、設備，只是缺陷分布頻率高低略有不同，說明以上方面存在較高的質量風險。

2.1 質量控制與質量保證

質量控制與質量保證方面的缺陷內容大多與普通藥品相似，但缺陷數(shù)量最多，占比最高，達28.33%，說明不同生產企業(yè)在質量管理方面存在共性問題，檢查員現(xiàn)場檢查時對該方面關注度也較高。其中又以質量控制方面涉及的缺陷數(shù)量居多，諸如生產和無菌檢驗過程中環(huán)境監(jiān)測不符合要求，未制定A級區(qū)的懸浮粒子、微生物監(jiān)測警戒限度和糾偏限度，未對A級層流操作臺監(jiān)測方法做文件規(guī)定，成品檢驗報告書缺少法定標準檢驗項目，不能按照SOP進行規(guī)范化檢驗，檢驗設備使用和檢驗記錄不規(guī)范，檢驗方法未進行確認，未對配套藥盒進行留樣等。但尚未發(fā)現(xiàn)數(shù)據(jù)可靠性相關的缺陷，數(shù)據(jù)可靠性是新形勢下每次現(xiàn)場檢查的重點核查內容，說明計算機化系統(tǒng)附錄的宣貫和培訓有了一定成效，放射性藥品生產企業(yè)在該方面的重視程度和質量管理意識尚可。

質量保證方面的缺陷主要體現(xiàn)在未按照變更控制管理規(guī)程的規(guī)定對關鍵變更進行發(fā)起、評估、批準，供應商質量檔案未及時更新相關信息等，均為GMP檢查中的常見缺陷。

2.2 文件管理

放射性藥品生產企業(yè)與普通藥品生產企業(yè)的缺陷分布中，文件管理方面的缺陷排序相同，都居于第二位，說明藥品生產企業(yè)在文件管理方面存在不足具有普遍性。放射性藥品生產企業(yè)唯一的一條主要缺陷是在文件管理方面，具體是企業(yè)未制定變更控制、偏差調查的管理規(guī)程；一般缺陷條數(shù)也相對較多，主要體現(xiàn)在未結合中華人民共和國藥典（2015年版）四部9502指導原則制定文件，批生產記錄內容記錄不全；生產工藝規(guī)程內容不全面；正電子類放射性藥品合成反應須無水條件，反應前需用氮氣輸送并進行吹掃以去除水分，企業(yè)未在氮氣質量標準中設置水分控制項目等。良好的文件管理系統(tǒng)是實施GMP的前提和有力保障，未及時關注學習新頒布的各種法規(guī)文件（包括技術標準）或者學習解讀不到位，質量管理部門在文件起草過程中審核力度不夠，未定期進行審核和修訂，都將導致文件管理出現(xiàn)問題。文件的制定應結合品種特性、工藝等情況，該部分的缺陷具有放射性藥品生產企業(yè)的特性，企業(yè)應加強對文件方面的管理，逐步建立有效、可操作性強、完善的文件管理體系。

2.3 設備

設備方面的缺陷主要體現(xiàn)在設備標識缺失，設備使用、維護和保養(yǎng)記錄填寫不規(guī)范，儀器儀表的計量范圍未覆蓋實際使用的范圍，未記錄水系統(tǒng)有效消毒溫度到達時間和結束時間，回水終端無溫度計等。以上缺陷多是GMP檢查過程中的常見缺陷，但是占比與文件管理相同，均排在第二位，說明企業(yè)的管理仍然比較粗放，應加強學習，舉一反三，逐步從粗放型管理轉向精細化管控，將GMP理念融入到各項生產和檢驗活動中。

2.4 機構與人員

機構與人員方面的缺陷與普通藥品檢查發(fā)現(xiàn)的缺陷類似，體現(xiàn)為人員培訓不到位，效果不佳，缺少培訓考核或考核方式單一，具體如空氣凈化系統(tǒng)管理人員對臭氧消毒操作不熟悉，純化水制備崗位人員不熟悉反滲透膜維護保養(yǎng)操作規(guī)程，個別生產和檢驗崗位人員培訓缺少實操方面的考核評價，A級層流下的操作人員所使用的潔凈服清洗頻次較低等。反映出管理人員應加強一線員工的實操培訓，優(yōu)化和豐富考核方式，保證培訓目的，提高培訓效率。

2.5 確認與驗證

確認與驗證一直是藥企在實施GMP過程中的薄弱環(huán)節(jié)，確認與驗證需企業(yè)內部多部門通力協(xié)作，充分結合企業(yè)實際進行風險評估并設計出科學合理的驗證方案，很多缺陷都是因為前期方案設計不合理導致，如部分驗證項目不充分，培養(yǎng)基模擬灌裝未模擬分裝時從藥盒內重復抽取不足藥液或向藥盒注入多余藥液的操作，未對A級層流小車的風速進行確認，烘箱裝載方式確認未涵蓋日常裝載方式等。企業(yè)應多參考國內外法規(guī)及指南等意見，逐步提高驗證管理水平。

2.6 生產管理

生產管理方面的缺陷主要集中在器具清潔標簽內容不全，缺少是否對表面污染物進行檢查、清潔時間、清潔人、有效期等信息；工作服的放射性污染檢測未逐件測量、記錄；操作規(guī)程未明確分裝數(shù)據(jù)和稀釋數(shù)據(jù)的計算公式；批生產記錄未記錄分裝數(shù)據(jù)和稀釋數(shù)據(jù)的計算過程；批生產指令不具體等。反應出企業(yè)生產管理不規(guī)范，不規(guī)范的生產活動可能會直接或間接地對產品質量造成不利影響，生產活動應依據(jù)GMP的規(guī)定進行，最大限度地降低各個環(huán)節(jié)的風險，企業(yè)應持續(xù)提升管理控制措施和手段。

2.7 廠房與設施

廠房與設施方面的缺陷體現(xiàn)了放射性藥品生產的特異性，主要有潔凈區(qū)未配備防輻射鉛衣等應急用防護用品；鉛罐接收、發(fā)運區(qū)域缺少保護物料（產品）免受雨雪天氣影響的設施；配套藥盒需冷凍或冷藏保存，未配備UPS或報警設施等。放射性藥品生產企業(yè)除一般GMP的要求外，應充分結合劑型和品種特點，配備與生產和儲存相適應的廠房與設施。

3 結語

經審核批準的含有短半衰期放射性核素的藥品，可以邊檢驗邊出廠，部分檢驗項目在出廠時并未完成檢驗，運行良好的質量管理體系對于放射性藥品生產企業(yè)來說十分重要，是持續(xù)穩(wěn)定地生產出符合GMP要求和注冊要求的放射性藥品的有力保證，企業(yè)應不斷提升質量管理水平，將GMP理念落實到實際工作中。5年一換證的GMP認證制度已于2019年12月1日起取消，取而代之的是常態(tài)化的跟蹤檢查、飛行檢查及日常監(jiān)督檢查等，企業(yè)只有從自身出發(fā)，不斷提升風險防控意識和質量管理水平，才能在更嚴厲的監(jiān)管下持續(xù)合法、合規(guī)地開展生產活動。

參考文獻

[1] 黨淑琴， 夏振民. PET放射性藥物的質量保證和質量控制[J]. 同位素， 2001， 14（3/4）： 241-245.

[2] 姜典卓. 放射性藥品國家標準現(xiàn)狀及2015 年版《中國藥典》中主要增修訂內容介紹[J]. 中國藥學， 2015， 50（20）： 1770-1772.