足劑量加巴噴丁聯(lián)合血液透析濾過及血液灌流治療尿毒癥期糖尿病腎病合并肝硬化患者頑固性周圍神經(jīng)痛一例

陳銘 田少江

患者，男，55歲，因“反復(fù)雙下肢水腫2年余，再發(fā)加重伴雙足疼痛2個(gè)月”于2018年9月14日入院?；颊哂?年前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢輕微水腫，晨輕暮重，活動(dòng)后加重，伴乏力，未行特殊檢查和治療，2年間上述癥狀反復(fù)發(fā)作。2個(gè)月前患者雙下肢水腫再次加重，伴雙足劇烈疼痛[視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)分7分]，影響睡眠，自行使用溫開水燙腳可減輕疼痛，于我院門診行腎功能檢查結(jié)果示血肌酐明顯升高，遂住院治療。既往有高血壓病、冠心病、2型糖尿病、糖尿病周圍神經(jīng)病變、乙型肝炎后肝硬化病史及結(jié)腸切除手術(shù)史。入院體格檢查：體溫36.5 ℃,心率70次/分，呼吸20次/分，血壓134/90 mmHg，慢性腎臟病面容，雙肺呼吸音低，未聞及明顯干濕性啰音，心、腹體格檢查未見明顯異常，雙腎區(qū)無叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢中-重度凹陷性水腫，雙足紅腫，上有片狀紅斑和散在皮損，部分已結(jié)痂。輔助檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.93×109/L(4.00～10.00×109/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，血小板計(jì)數(shù)72×109/L(100～300×109/L)，血紅蛋白77 g/L(110～170 g/L)，尿素氮22.91 mmol/L(1.80～7.10 mmol/L)，肌酐546.8 μmol/L(44.0～106.0 mmol/L)，白蛋白30.5 g/L(35.0～55.0 g/L)，胱抑素C 4.08 mg/L(0.51～1.09 mg/L)，β2-微球蛋白(β2-MG)22.16 mg/L(1.00～3.00 mg/L)，尿酸543.8 μmol/L(129.0～417.0 μmol/L)，全段甲狀旁腺激素(iPTH)368.3 pg/ml(12.0～65.0 pg/ml)，24小時(shí)尿蛋白定量4 380.60 g/24 h。入院診斷:1.慢性腎臟病5期,2型糖尿病腎病V期;2.2型糖尿病周圍神經(jīng)病變;3.乙型肝炎后肝硬化失代償期;4.冠心病,不穩(wěn)定性心絞痛,心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí);5.高血壓病3級(jí)(極高危),高血壓性心臟病;6.雙足皮膚燙傷。入院后首先予以患者濕潤燙傷膏外涂及扶他林乳膏外敷，患者疼痛癥狀無明顯改善(VSA評(píng)分7分)。于2018年9月17日置血液透析用臨時(shí)導(dǎo)管行血液透析治療，9月19日加用塞來昔布膠囊0.2 g每日1次口服及阿普唑侖片0.4 mg每晚1次口服，患者雙足紅腫、皮損情況較前明顯改善，疼痛癥狀仍無明顯改善(VSA評(píng)分6分)。后于9月23日予以患者腺苷鈷胺1 mg每日1 次微量泵泵入、加巴噴丁100 mg每晚1次口服治療。于9月28日在我科行左前臂動(dòng)靜脈內(nèi)瘺成形術(shù)，術(shù)后每周3次血液透析治療。術(shù)后患者仍有反復(fù)夜間雙足疼痛不適，后逐漸增加加巴噴丁用量，于10月23日增至加巴噴丁400 mg每日3次口服，并間斷局部使用辣椒堿軟膏、睡前肌注鹽酸曲馬多注射液0.1 g后，患者雙足疼痛情況較前稍改善(VSA評(píng)分5分)。最后于10月25日予以患者足劑量加巴噴丁400 mg每日3次口服聯(lián)合血液透析濾過(HDF)及血液灌流(HP)治療，患者雙足疼痛癥狀明顯改善(VSA評(píng)分3分)。最終診斷：1.慢性腎臟病5期，2型糖尿病腎病V期；2.2型糖尿病性周圍神經(jīng)病變；3.尿毒癥性周圍神經(jīng)痛；4.乙型肝炎后肝硬化失代償期；5.冠心病，不穩(wěn)定性心絞痛，心功能Ⅲ～Ⅳ級(jí)；6.高血壓病3級(jí)(極高危)，高血壓性心臟病7.雙足皮膚燙傷?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)后要求出院，院外規(guī)律口服足劑量加巴噴丁聯(lián)合每周3次HDF及HP，規(guī)律復(fù)查肝腎功能、電解質(zhì)、iPTH、VSA評(píng)分等相關(guān)檢查。隨訪8個(gè)月，患者疼痛情況較前明顯改善，VAS評(píng)分較入院時(shí)明顯降低，現(xiàn)規(guī)律隨訪中。

圖1 患者主要指標(biāo)隨時(shí)間變化趨勢圖

討 論

糖尿病性周圍神經(jīng)痛(DPNP)是指由糖尿病或糖尿病前期導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病理性疼痛。DPNP形成的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,可通過多種方式和途徑使外周神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)水平痛覺信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)和調(diào)制發(fā)生異常,使背角神經(jīng)元敏化、膠質(zhì)細(xì)胞激活，最終引發(fā)疼痛癥狀[1-2]。最常見表現(xiàn)為遠(yuǎn)端肢體對(duì)稱性周圍神經(jīng)病理性疼痛，也可表現(xiàn)為單神經(jīng)痛或臂叢、腰骶叢神經(jīng)痛[3]。當(dāng)糖尿病持續(xù)進(jìn)展引起糖尿病腎病并發(fā)展到終末期腎衰竭時(shí)，引起周圍神經(jīng)痛的因素不僅需考慮DPNP，也需警惕尿毒癥性周圍神經(jīng)痛(UPNP)。尿毒癥性周圍神經(jīng)病變可導(dǎo)致嚴(yán)重的周圍神經(jīng)痛，UPNP可能與尿毒癥有毒物質(zhì)潴留、代謝紊亂、血管損傷、神經(jīng)營養(yǎng)因子缺乏、細(xì)胞因子異常、氧化應(yīng)激和免疫因素等有關(guān)[4]。UPNP患者輕則出現(xiàn)麻木、蟻蟲爬行、痙攣、燒灼感及觸覺過敏、觸電樣感覺，重則有不寧腿綜合征表現(xiàn)，甚至出現(xiàn)下肢關(guān)節(jié)痛及潰瘍，且晝輕夜重，嚴(yán)重影響患者正常工作和生活。

Javed等[5]對(duì)多項(xiàng)研究進(jìn)行分析匯總后得出，在眾多DPNP治療藥物中，平衡安全和療效等因素后，加巴噴丁是治療DPNP的最優(yōu)選擇。近期加巴噴丁治療UPNP不僅被歐洲神經(jīng)科學(xué)協(xié)會(huì)聯(lián)盟推薦為A級(jí)證據(jù)，也被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)可用于臨床。加巴噴丁治療周圍神經(jīng)痛的機(jī)制可能包括以下4點(diǎn)：(1)拮抗中樞神經(jīng)系統(tǒng)中鈣離子通道及抑制外周神經(jīng)系統(tǒng)；(2)拮抗N-甲基-D-天冬氨酸型谷氨酸受體；(3)抑制γ-氨基丁酸介導(dǎo)的傳入通路，從而引起對(duì)脊髓和大腦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用；(4)增加γ-氨基丁酸的合成，減少其降解。常見的不良反應(yīng)包括嗜睡、頭暈、頭疼、外周水腫等，在治療時(shí)通常會(huì)先給予患者一個(gè)相對(duì)較小的劑量，然后再逐漸增加至維持劑量。有關(guān)研究證實(shí)，有一半以上每日治療劑量低于1 200 mg的患者疼痛癥狀不會(huì)緩解，但目前尚無證據(jù)表明，每日治療劑量>1 200 mg時(shí)，隨著劑量增加能使反應(yīng)效應(yīng)增強(qiáng)[6]。對(duì)于加巴噴丁在肝硬化患者治療中的每日劑量國內(nèi)外尚無確切文獻(xiàn)報(bào)道。本例患者使用的加巴噴丁治療劑量為每日1 200 mg，未出現(xiàn)嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)，后規(guī)律復(fù)查肝功能未見明顯肝損害，且患者疼痛癥狀改善，故可考慮1 200 mg加巴噴丁為此類患者最佳每日治療劑量。

目前研究表明腎功能衰竭患者iPTH分泌明顯增多，從而抑制Na+-K+-ATP酶的活性，降低細(xì)胞靜息電位，減慢膜除極過程，使患者神經(jīng)系統(tǒng)受損，減慢神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)，還可造成Ca2+跨膜交換障礙，繼而使運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢[7]。且隨著病程進(jìn)展，尿毒癥患者體內(nèi)蓄積大量的大分子毒素，如β2-MG明顯升高，對(duì)周圍神經(jīng)產(chǎn)生不良反應(yīng)，使得周圍神經(jīng)出現(xiàn)程度不等的脫髓鞘病變，神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢或中斷，最終導(dǎo)致周圍神經(jīng)發(fā)生功能障礙[8]，進(jìn)而發(fā)展為UPNP。HDF治療是通過對(duì)流與彌散作用清除小、中、大分子毒素的一種治療方式。HP治療是利用非特異性吸附作用清除中大分子毒素。HDF聯(lián)合HP治療可較好的清除iPTH與β2-MG等中大分子毒素且不會(huì)引起電解質(zhì)失衡及機(jī)體內(nèi)環(huán)境改變。本例患者使用HDF聯(lián)合HP治療后規(guī)律復(fù)查血β2-MG和iPTH水平較前明顯下降，疼痛情況改善，無特殊不良反應(yīng)，這與既往研究結(jié)果相符[9]，故考慮HDF聯(lián)合HP治療可在清除血液中大、中分子毒素及改善周圍神經(jīng)痛癥狀中起到良好作用。

目前在合并肝硬化基礎(chǔ)上的DPNP合并UPNP治療經(jīng)驗(yàn)相對(duì)較少，文獻(xiàn)報(bào)道不多，其治療藥物選擇、藥物安全劑量及配合治療措施均有待探討。回顧本例患者，DPNP合并UPNP診斷明確，使用足劑量加巴噴丁(每日1 200 mg)聯(lián)合HDF及HP后，動(dòng)態(tài)復(fù)查各項(xiàng)指標(biāo)均較前明顯下降，疼痛情況改善，無明顯不良反應(yīng)。因而認(rèn)為針對(duì)合并肝硬化、維持性血液透析患者，加巴噴丁1 200 mg每日治療劑量為該類患者的有效且安全劑量。HDF聯(lián)合HP清除中大分子毒素在該類患者周圍神經(jīng)痛的治療中發(fā)揮主要作用，且不會(huì)對(duì)加巴噴丁療效產(chǎn)生影響。但在非透析的肝硬化患者中，使用DPNP合并UPNP的藥物劑量、治療方式選擇有待進(jìn)一步研究探討。