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    非甾體抗炎藥相關(guān)消化道出血及防治

    2020-07-30 10:05:28金超瓊呂賓
    臨床內(nèi)科雜志 2020年4期
    關(guān)鍵詞:結(jié)果顯示小腸消化道

    金超瓊 呂賓

    非甾體抗炎藥(NSAIDs)是一類不含甾體結(jié)構(gòu)而具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、抗凝作用的藥物,其臨床應用十分廣泛,占全球處方量的7.7%,主要用于緩解各類疼痛及預防心腦血管疾病等,但也可帶來消化道、心血管、腎臟等多系統(tǒng)和器官的不良反應,其中以消化道不良反應最為常見。據(jù)統(tǒng)計,全球NSAIDs相關(guān)胃腸道事件導致的住院病例數(shù)量高達65萬例/年,死亡例數(shù)達16.5萬例/年[1],因此,NSAIDs相關(guān)胃腸道損傷的防治是亟待重視的臨床問題。

    一、NSAIDs的作用機制和分類

    NSAIDs通過抑制環(huán)氧合酶(COX)影響花生四烯酸代謝,使疼痛介質(zhì)前列腺素(PGs)的生成減少,從而起到抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛的作用。COX分為兩種同工酶:COX-1為結(jié)構(gòu)型,在多種正常組織中廣泛分布和表達,可維持機體自身穩(wěn)定性,被激活后合成的前列環(huán)素可有效保護胃黏膜;COX-2為誘導型,存在于中性粒細胞、巨噬細胞、滑膜細胞內(nèi),在炎癥反應時被激活,其產(chǎn)物可致炎癥介質(zhì)釋放,誘發(fā)疼痛和炎癥反應。因此,抑制COX-1活性可導致胃腸道黏膜損傷、消化道出血等不良反應,而抑制COX-2活性則發(fā)揮抗炎、解熱、止痛的作用。

    NSAIDs分為非選擇性NSAIDs(ns-NSAIDs)和選擇性COX-2抑制劑。Ns-NSAIDs包括短半衰期的布洛芬、雙氯芬酸等和長半衰期的萘普生、舒林酸等,半衰期越長,胃腸道損傷風險越大。選擇性COX-2抑制劑包括塞來昔布、依托考昔等,主要阻斷炎癥部位COX-2的活性,而對生理性表達的COX-1抑制較少,因此較ns-NSAIDs安全性更高。

    二、NSAIDs相關(guān)消化道損傷及出血

    NSAIDs對整個消化道黏膜均有損傷作用,除了抑制PGs,還能抑制血栓素的分泌,減少黏膜血供及抗血小板聚集,從而破壞黏膜完整性,造成黏膜糜爛、潰瘍,甚至發(fā)生消化道出血[2]。有研究結(jié)果顯示,NSAIDs的使用與胃腸道出血密切相關(guān)[相對危險度(RR)=2.1,95%CI1.4~3.3)],其中上消化道的出血風險(RR=2.6,95%CI2.0~3.5)比下消化道(RR=1.4,95%CI1.0~1.9)更高,而存在NSAIDs相關(guān)下消化道出血時,常伴有上消化道出血和(或)潰瘍(42.86%)[3]。長期(>12個月)服用阿司匹林的患者胃腸道出血的發(fā)生率為2.47%。

    1.NSAIDs對胃、十二指腸的損傷作用

    30%~50%的NSAIDs服用者可出現(xiàn)胃黏膜病變,內(nèi)鏡下可見瘀斑、糜爛和潰瘍,潰瘍多發(fā)生在胃及十二指腸,其中胃潰瘍主要分布在近幽門、胃竇和胃底部,呈多發(fā)、淺表性,潰瘍周圍黏膜無炎癥表現(xiàn)?;颊呖杀憩F(xiàn)為上腹部不適、胃灼熱感、惡心、反胃等癥狀,然而,由于NSAIDs具有鎮(zhèn)痛作用,相當部分患者具有黏膜病變但并無典型癥狀。NSAIDs可使?jié)兇┛缀统鲅娘L險分別增加5~8倍和3~5倍,15%的患者可出現(xiàn)嘔血,黑便發(fā)生率高達50%。

    不同類型的NSAIDs對黏膜的損傷程度存在差異。有研究結(jié)果顯示,選擇性COX-2抑制劑相關(guān)上消化出血的風險(RR=2.9)低于ns-NSAIDs(RR=4.3)和低劑量阿司匹林(LDA,RR=3.1)[4]。NSAIDs相關(guān)的上消化道嚴重事件(UGIEs,如潰瘍、出血、穿孔)的發(fā)生率為1.5%~2.0%/年,是未服用者的4倍[5]。上消化道出血、穿孔的總體死亡率為1/13,其中高達1/5與NSAIDs或LDA相關(guān)。

    2.NSAIDs對小腸的損傷作用

    近年來,隨著膠囊內(nèi)鏡檢查的普及,小腸疾病的檢出率明顯增高。膠囊內(nèi)鏡檢查相關(guān)研究結(jié)果顯示,長期(>3個月)服用NSAIDs的患者中有20%~68%存在小腸黏膜損傷,鏡下常表現(xiàn)為節(jié)段性淺潰瘍、黏膜紅斑、剝脫、糜爛及出血等,空腸損傷比回腸常見;黏膜剝脫常發(fā)生于近端小腸,而潰瘍往往發(fā)生于遠端小腸[6]。大部分NSAIDs相關(guān)小腸損傷患者無癥狀,但也可發(fā)生嚴重并發(fā)癥,如明顯的出血、穿孔、狹窄、合并急性或亞急性腸梗阻、低蛋白血癥及長期隱匿性出血造成的缺鐵性貧血。在不明原因消化道出血(隱性失血和大出血)和不完全性小腸梗阻的病例中,NSAIDs相關(guān)小腸損傷約占3.2%,應引起重視。

    三、NSAIDs相關(guān)消化道出血的危險因素

    多種因素可引起NSAIDs相關(guān)胃腸黏膜損傷、出血的風險增加。既往有消化道潰瘍(RR=5.9)、潰瘍并發(fā)癥(RR=15.4)或出血史(RR=13.5)是NSAIDs相關(guān)消化道損傷的危險因素。Kono等[7]的多中心回顧性病例對照研究結(jié)果顯示,幽門螺桿菌(Hp)感染增加了胃黏膜損傷風險(OR=2.0,95%CI1.2~3.5)。另一項研究結(jié)果顯示,Hp感染可增加NSAIDs(OR=2.91,95%CI1.71~4.98)和LDA(OR=2.23,95%CI1.52~3.28)相關(guān)消化性潰瘍出血的風險[8]。

    90%NSAIDs使用者年齡在65歲以上。50~59歲、60~69歲、70~89歲各年齡段發(fā)生NSAIDs相關(guān)胃腸道出血的RR分別為1.6(95%CI1.4~2.0)、3.1(95%CI2.5~3.7)、5.6(95%CI4.6~6.9)。而中老年人因常合并其他基礎疾病,需要聯(lián)合使用多種藥物。Kim等[9]研究發(fā)現(xiàn),在使用NSAIDs的老年患者中,合并糖尿病者具有更高的消化道出血風險(OR=1.408,95%CI1.194~1.659)。

    聯(lián)合抗凝劑、糖皮質(zhì)激素、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)等均增加消化道出血風險。NSAIDs聯(lián)合LDA(OR=4.9,95%CI1.4~17.0)或其他抗血小板藥物(OR=4.9,95%CI1.4~17.0)時,下消化道出血的發(fā)生率比單獨使用NSAIDs(OR=2.3,95%CI1.6~3.2)明顯增高[10]。Meta分析結(jié)果顯示,NSAIDs與SSRIs聯(lián)用時上消化道出血的OR增至6.33(95%CI3.40~11.8)[11]。維生素K拮抗劑和肝素對胃腸道黏膜無直接損害作用,但聯(lián)合使用ns-NSAIDs時會使上消化道出血的風險增加2~4倍。

    NSAIDs的劑量、療程及種類與消化道出血風險相關(guān)。服用阿司匹林325mg較75mg發(fā)生胃腸道出血的風險增高2倍。不同種類的NSAIDs發(fā)生胃腸道出血的風險不同,布洛芬和阿昔洛芬酸較低(RR<2),尼美舒利、雙氯芬酸、美洛昔康和酮洛芬為中風險(RR=2~4),而萘普生和吲哚美辛有較高的風險(RR>4)。阿司匹林相關(guān)胃腸道損傷在首次服用前3個月風險較高,此后基本恒定,長期服用(>5年)風險反而降低,這可能與黏膜的適應性有關(guān)。

    因此,胃腸道既往病史(尤其是消化性潰瘍、出血病史)、年齡>60歲、同時服用其他藥物(抗凝劑、糖皮質(zhì)激素、抗血小板藥物、SSRIs及其他NSAIDs包括LDA等)、伴有慢性基礎疾病(尤其是心血管疾病、肝硬化等)及Hp感染是NSAIDs相關(guān)消化道損傷的危險因素;此外,吸煙、長期酗酒也會增加消化道黏膜損傷風險。NSAIDs/LDA相關(guān)消化道損傷風險分層見表1[12]。

    表1 NSAIDs/LDA相關(guān)消化道并發(fā)癥的風險分層

    四、NSAIDs相關(guān)消化道出血的防治

    應權(quán)衡NSAIDs對患者的獲益與風險,采取相應保護措施。盡量避免不必要的長期應用和聯(lián)合用藥,對老年人、既往有潰瘍病、應用糖皮質(zhì)激素等高?;颊?,應慎用或避免使用NSAIDs。

    1.NSAIDs相關(guān)胃腸道不良反應的治療:一旦發(fā)生NSAIDs相關(guān)胃腸道黏膜損傷,應盡可能停用相關(guān)NSAIDs藥物,多數(shù)患者可在停藥1~2周后恢復;若因原發(fā)疾病需要不可停用,可減少劑量或選用不良反應較小的選擇性COX-2抑制劑,或加用抑酸劑、黏膜保護劑。若出現(xiàn)潰瘍,則按潰瘍病治療,首選質(zhì)子泵抑制劑(PPI)。出現(xiàn)消化道出血時應行急診內(nèi)鏡檢查治療,聯(lián)合大劑量PPI可控制出血、降低再出血率與外科手術(shù)率;若患者不能耐受內(nèi)鏡治療,可選擇放射介入治療。

    2.NSAIDs相關(guān)胃十二指腸不良反應的預防:對于存在危險因素的NSAIDs使用者,應加以胃腸道保護以減少不良反應的發(fā)生。(1)聯(lián)合抑酸藥物:NSAIDs服用者聯(lián)合應用PPI,其上消化道出血風險可降低50%。出現(xiàn)以下情況應聯(lián)合應用PPI[13]:上消化道事件既往史;年齡70歲以上;具有以下2項以上危險因素:①年齡60~70歲;②需長期高劑量NSAIDs治療;③與其他可增加胃腸道并發(fā)癥風險的藥物同時使用;④合并嚴重的并發(fā)癥(如心力衰竭或糖尿病等)。此外,聯(lián)合雙倍劑量的H2-受體拮抗劑(H2RAs)也具有預防作用。(2)NSAIDs的選擇:對NSAIDs服用者評估胃腸道損傷和心血管事件發(fā)生風險非常重要,對于胃腸道損傷和心血管事件的風險均較低者,各類ns-NSAIDs均可選擇;對于低胃腸道損傷風險、高心血管事件風險者,選擇萘普生為宜,其潛在的心血管事件風險較低,低劑量的塞來昔布(200mg/d)也可選擇;而在高胃腸道損傷風險的患者中,若心血管事件風險低,則選用選擇性COX-2抑制劑,或PPI/雙倍劑量H2RAs聯(lián)合ns-NSAIDs,當胃腸道損傷和心血管事件均為高風險,應盡量避免使用NSAIDs[14]。此外,多項研究結(jié)果提示塞來昔布可減輕胃腸道的黏膜損害,對上消化道的安全性相當于ns-NSAIDs聯(lián)合PPI的效果。(3)根除Hp:由于服用NSAIDs和Hp感染是消化性潰瘍的兩個獨立危險因子,因此,對于需長期服用NSAIDs的患者,應先檢測Hp,陽性者予以根除,以減少消化性潰瘍出血的發(fā)生。(4)黏膜保護劑:米索前列醇為前列腺素E2類似物,可減少NSAIDs相關(guān)UGIEs的發(fā)生,但腹瀉、腹痛等不良反應限制了其臨床應用。聯(lián)合黏膜保護劑瑞巴派特能有效預防NSAIDs相關(guān)潰瘍發(fā)生,其作用與米索前列醇相似(潰瘍發(fā)生率為20.3%比21.9%),但癥狀嚴重程度和抑酸劑用量顯著低于米索前列醇[15]。我們團隊的臨床研究結(jié)果顯示,長期服用LDA的患者聯(lián)合使用替普瑞酮可明顯減少其胃腸道癥狀和胃鏡下胃黏膜損傷的發(fā)生率[16]。

    3.NSAIDs相關(guān)小腸損傷的防治:關(guān)于NSAIDs相關(guān)小腸損傷防治的研究尚少,多為基礎研究和小樣本臨床研究。Niwa等[17]研究結(jié)果顯示,瑞巴派特可明顯減少NSAIDs相關(guān)小腸損傷的發(fā)生,也可有效防止LDA介導的回腸黏膜損傷。微生態(tài)制劑也有保護作用,聯(lián)合雙歧桿菌的小腸損傷發(fā)生率顯著低于單用阿司匹林[18]。有研究結(jié)果顯示,聯(lián)合利福昔明較單用NSAIDs可明顯降低小腸黏膜損傷發(fā)生率(20%比43%),且未出現(xiàn)嚴重的不良反應[19]。我們采用膠囊內(nèi)鏡觀察服用雙氯芬酸的健康志愿者口服云母對小腸損傷的保護作用,發(fā)現(xiàn)云母可明顯降低小腸黏膜糜爛和淋巴管擴張的發(fā)生率[20]。此外,一些探索性研究顯示,雷貝拉唑、蘭索拉唑等部分PPI及米索前列醇、替普瑞酮等黏膜保護劑也可能有保護小腸黏膜的作用。

    綜上所述,NSAIDs臨床應用廣泛,但存在胃腸道損傷,尤其是消化道出血風險,應權(quán)衡獲益與風險,采取積極的防治措施。

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