復(fù)方磺胺甲唑?qū)毙粤馨图?xì)胞白血病化療后肺孢子菌肺炎的預(yù)防作用

劉婕妤 方智輝 李文克 易海峰

摘要：目的? 評(píng)價(jià)復(fù)方磺胺甲噁唑（TMP/SMX）對(duì)急性淋巴細(xì)胞白血病患者肺孢子菌肺炎（PJP）的預(yù)防作用。方法? 選取2016年3月～2019年9月我院收治的42例急性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組21例。對(duì)照組采用常規(guī)化療方案，試驗(yàn)組在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防治療。比較兩組療效、生存分析、PJP發(fā)病率、病死率及不良反應(yīng)。結(jié)果? 試驗(yàn)組化療后完全緩解率為66.67%，與對(duì)照組的71.42%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組疾病復(fù)發(fā)情況、3.5年總生存期率及無(wú)進(jìn)展生存期率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;試驗(yàn)組應(yīng)用TMP/SMX預(yù)防治療后未發(fā)生PJP，對(duì)照組PJP發(fā)生率為23.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;試驗(yàn)組無(wú)PJP死亡患者，對(duì)照組PJP病死率40.00%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組在治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論? 對(duì)于急性淋巴細(xì)胞白血病患者，預(yù)防應(yīng)用復(fù)方磺胺甲噁唑有助于降低PJP的發(fā)病率，且不會(huì)增加化療的毒副反應(yīng)。

關(guān)鍵詞：肺孢子菌肺炎;復(fù)方磺胺甲噁唑;急性淋巴細(xì)胞白血病

Abstract：Objective? To evaluate the preventive effect of compound sulfamethoxazole （TMP/SMX） on pneumocystis pneumonia （PJP） in patients with acute lymphoblastic leukemia.Methods? 42 patients with acute lymphoblastic leukemia admitted to our hospital from March 2016 to September 2019 were selected as the research subjects. They were divided into a control group and a test group by random number table method， with 21 cases in each group. The control group used conventional chemotherapy regimen， and the test group was given compound sulfamethoxazole preventive treatment based on the control group. The efficacy， survival analysis， PJP morbidity， mortality and adverse reactions were compared between the two groups. Results? The complete remission rate of the experimental group after chemotherapy was 66.67%， compared with 71.42% of the control group， the difference was not statistically significant （P>0.05）; the comparison of disease recurrence，the 3.5-year overall survival rate and progression-free survival rate between the two groups was not statistically significant significance （P>0.05）; PJP did not occur in the experimental group after TMP/SMX prophylaxis and treatment， the incidence of PJP in the control group was 23.81%， the difference was statistically significant （P<0.05）; there were no PJP deaths in the experimental group， PJP in the control group The case fatality rate was 40.00%，the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no statistically significant difference in the incidence of side effects during treatment between the two groups （P>0.05）.Conclusion? For patients with acute lymphoblastic leukemia， the preventive application of compound sulfamethoxazole can help reduce the incidence of PJP， and will not increase the side effects of chemotherapy.

Key words：Pneumocystis pneumonia;Compound sulfamethoxazole;Acute lymphoblastic leukemia

成人急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）是一種以原始及幼稚淋巴細(xì)胞惡性增殖為特點(diǎn)的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。該病惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、預(yù)后差，死亡主要原因?yàn)樨氀?、出血及感染[1]。近年來(lái)，為了提高患者的生存率，臨床上采用多藥聯(lián)合化療方案進(jìn)行誘導(dǎo)緩解治療，雖然增加化療強(qiáng)度可以提高緩解率，但由此引起的嚴(yán)重骨髓抑制常導(dǎo)致感染，尤其是真菌感染的發(fā)生率增加。肺孢子菌肺炎（PJP）是一種真菌感染，多發(fā)于嚴(yán)重免疫缺陷人群。ALL患者由于接受了大劑量化療、糖皮質(zhì)激素暴露以及疾病本身的免疫抑制作用，發(fā)生PJP的幾率明顯增高，而且一旦發(fā)生PJP，常危及患者生命。有研究報(bào)道[2]，正在接受治療的ALL患者PJP患病率高達(dá)26%，死亡率高達(dá)34%～39%。因此本病的預(yù)防十分重要。復(fù)方磺胺甲噁唑（TMP/SMX）是預(yù)防肺孢子菌肺炎的首選藥物。本研究應(yīng)用TMP/SMX對(duì)ALL患者進(jìn)行一級(jí)預(yù)防，評(píng)價(jià)TMP/SMX對(duì)ALL患者進(jìn)行一級(jí)預(yù)防的臨床意義，并對(duì)其毒副反應(yīng)進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇2016年3月～2019年9月在天津港口醫(yī)院血液科收治的42例急性淋巴細(xì)胞白血病患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合急性淋巴細(xì)胞白血病MICM（形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)）診斷模式，診斷分型采用WHO 2016標(biāo)準(zhǔn)[3];②臨床資料完整、規(guī)律復(fù)診者;③同意化療治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并肝、腎功能不全;②合并精神疾病;③研究藥物TMP/SMX過(guò)敏;④年齡>80歲不能耐受化療以及放棄治療者。試驗(yàn)組男13例，女8例，年齡19～64歲，平均年齡（44.35±4.18）歲。對(duì)照組男性12例，女性9例;年齡20～65歲，平均年齡（43.37±3.86）歲。兩組性別、年齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 PJP診斷標(biāo)準(zhǔn)? ①臨床癥狀，包括發(fā)熱、干咳、氣促、呼吸困難，合并低氧血癥甚至呼吸衰竭，病情進(jìn)展迅速;②影像學(xué)檢查胸部CT提示累及肺泡及肺間質(zhì)，早期為肺門周圍斑片狀磨玻璃陰影由肺門向外擴(kuò)展，較少累及外帶;部分患者出現(xiàn)斑片融合或大片實(shí)變;③實(shí)驗(yàn)室檢查提示1-3-β-D 葡聚糖（BDG）升高;④痰及支氣管鏡檢肺泡灌洗液中六甲基四胺銀（GMS）染色鏡檢檢測(cè)到包囊或滋養(yǎng)體;? ⑤對(duì)于高度疑似但確診困難的患者采用高通量測(cè)序明確診斷。

1.3方法

1.3.1對(duì)照組? 采用VDLD方案誘導(dǎo)緩解，給予長(zhǎng)春地辛（杭州民生藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057028，規(guī)格：1 mg/支）4 mg/次，靜脈注射，第1、8、15、22天+柔紅霉素（山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083726，規(guī)格：20 mg/瓶）40 mg/m2，靜脈注射，第1～3天+左旋門冬酰胺酶（協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會(huì)社，進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)JX20020349，規(guī)格：5000 KU/瓶）6000 U/m2，靜脈滴注，第11、14、17、20、23、26天+地塞米松（國(guó)藥集團(tuán)，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020036，規(guī)格：1 ml∶5 mg）9 mg/m2預(yù)處理并逐步減量;CAM方案鞏固治療，環(huán)磷酰胺（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026196，規(guī)格：? ? ? ? 0.5 g/瓶）750 mg/m2，靜脈滴注，第1、8天+阿糖胞苷（國(guó)藥一心制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055127，規(guī)格：0.1 g/支）100 mg/m2，靜脈滴注，第1～3、8～10天+ 6-巰基嘌呤（陜西興邦藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H61021058，規(guī)格：50 mg×100片）60 mg/m2，口服，第1～7天;HD-MTX庇護(hù)所治療，甲氨喋呤（江蘇恒? ?瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026197，規(guī)格：? 1 g/支）3 g/m2，靜脈滴注，第1天;以及MP維持治療，具體為：6-巰基嘌呤60 mg/（m2·d），口服+甲氨喋啶（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32020854，規(guī)格5 mg）10 mg/m2，靜脈滴注，1次/周。

1.3.2試驗(yàn)組? 在對(duì)照組基礎(chǔ)上應(yīng)用復(fù)方磺胺甲噁唑（廣州白云山僑光制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021493，規(guī)格：磺胺甲噁唑0.4 g，甲氧芐啶? ? ?80 mg片劑）口服，0.8/0.16 g/次，2次/d，每周服3 d。從化療開(kāi)始服用，化療結(jié)束后3個(gè)月停藥。

1.4觀察指標(biāo)? 比較兩組療效、生存分析、PJP發(fā)病率、病死率及不良反應(yīng)。

1.4.1 ALL療效判定標(biāo)準(zhǔn)[4]? 完全緩解（CR）：①外周血無(wú)幼稚細(xì)胞，無(wú)髓外白血病;②骨髓三系造血恢復(fù)，幼稚細(xì)胞<5%;③外周血中性粒細(xì)胞>1.0×109/L;④外周血血小板>100×109/L。部分緩解（PR）：外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)符合CR標(biāo)準(zhǔn)，骨髓幼稚細(xì)胞比例為5%～25%且較治療前下降;疾病進(jìn)展（PD）：外周血或骨髓幼稚細(xì)胞絕對(duì)數(shù)增加25%，或出現(xiàn)髓外白血病。疾病復(fù)發(fā)（relapse）：已取得CR的患者外周血或骨髓再次出現(xiàn)幼稚細(xì)胞，比例>5%，或出現(xiàn)髓外白血病。3.5年總生存期（overall survival，OS）率：生存期超過(guò)3.5年的患者比例;3.5年無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）率：疾病未進(jìn)展超過(guò)3.5年的患者比例。

1.4.2不良反應(yīng)? ①消化道不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、納差、腹脹等;②骨髓抑制：中性粒細(xì)胞<1.5×109/L、血小板<100×109/L、血色素低于110 g/L;③藥物性肝損害：谷丙轉(zhuǎn)氨酶正常值2倍以上升高，結(jié)合膽紅素升高至正常值以上;④藥物性腎損害：血肌酐升高至正常值以上;⑤皮疹;⑥溶血性貧血。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，比較采用t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，比較采用？字2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組療效及PJP發(fā)病率比較? 兩組療效、疾病復(fù)發(fā)、3.5年OS及PFS比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;對(duì)照組PJP發(fā)病率高于試驗(yàn)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組PJP病死率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

2.2兩組治療后血常規(guī)及肝腎功能比較? 兩組化療后外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血尿素氮、肌酐、谷丙轉(zhuǎn)氨酶及總膽紅素?cái)?shù)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表2、表3。

2.3兩組藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較? 兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表4。

3討論

成人ALL預(yù)后較差。近年來(lái)，隨著支持治療的進(jìn)步以及廣譜抗感染藥物的使用，對(duì)成人ALL提高化療強(qiáng)度使20%～40%的患者能夠長(zhǎng)期生存[5]。本研究中兩組患者均采用VDLP方案誘導(dǎo)緩解，試驗(yàn)組完全緩解率為66.67%，對(duì)照組為71.42%，兩組患者完全緩解率相當(dāng)。輔以庇護(hù)所治療、再誘導(dǎo)治療及維持治療，試驗(yàn)組及對(duì)照組患者3.5年OS率分別為28.57%、23.80%，3.5年P(guān)FS率分別為23.80%、19.04%，兩組患者長(zhǎng)期生存率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示在化療的基礎(chǔ)上加用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防治療不會(huì)影響化療治療的療效。此外，本研究采用強(qiáng)烈聯(lián)合化療獲得了較高的完全緩解率，提示提高化療強(qiáng)度可改善成人ALL的預(yù)后。然而強(qiáng)化療不可避免的引起骨髓抑制及免疫低下，繼發(fā)感染尤其是真菌感染的發(fā)生率增加。研究顯? ? ?示[2，6]，未經(jīng)預(yù)防治療的ALL患者，化療后PJP的發(fā)病率高達(dá)26%～36.7%。本研究中，未經(jīng)預(yù)防治療的對(duì)照組PJP發(fā)病率為23.81%，可見(jiàn)ALL患者化療后發(fā)生PJP感染并不少見(jiàn)，應(yīng)引起足夠的重視。

ALL患者并發(fā)PJP多呈急性起病，病情進(jìn)展迅速。最常見(jiàn)的癥狀有發(fā)熱、干咳、胸悶、低氧血癥和迅速出現(xiàn)呼吸困難，查體常無(wú)明顯的陽(yáng)性體征，癥狀重而體征輕也是PJP的特點(diǎn)之一。由于PJP臨床表現(xiàn)無(wú)特異性、病原檢出率低，常導(dǎo)致確診和治療延遲，一旦發(fā)生預(yù)后較差[7]。研究顯示[8]，血液腫瘤和造血干細(xì)胞移植患者的PJP死亡率高達(dá)27%。Cooley L等[9]2014年發(fā)布的血液及實(shí)體瘤患者PJP診斷、預(yù)防及治療指南指出，血液病和實(shí)體瘤患者，PJP死亡率高達(dá)34%～39%。在本研究中對(duì)照組5例PJP患者2例因呼吸衰竭死亡，病死率高達(dá)40.00%，與既往研究的高死亡率相符，說(shuō)明ALL患者一旦發(fā)生PJP，預(yù)后很差。雖然兩組患者PJP病死率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與納入病例數(shù)較少有關(guān)。因此，對(duì)于PJP高危人群，預(yù)防治療至關(guān)重要。Cordonnier C等[10]的報(bào)道顯示，在惡性腫瘤等高危人群中，1年內(nèi)PJP的發(fā)病率可高達(dá)36%，但若進(jìn)行預(yù)防治療，則幾乎不會(huì)出現(xiàn)PJP。在本研究中試驗(yàn)組21例患者均接受了復(fù)方磺胺甲噁唑的預(yù)防治療，在隨訪期間無(wú)患者發(fā)生PJP，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說(shuō)明在成人ALL化療過(guò)程中應(yīng)用復(fù)方磺胺甲噁唑預(yù)防治療可以減少PJP的發(fā)生、降低患者的PJP病死率，改善預(yù)后。

骨髓抑制及肝腎功能損傷是白血病強(qiáng)烈聯(lián)合化療常見(jiàn)的不良反應(yīng)。本研究中兩組患者化療后外周血計(jì)數(shù)均出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、血小板降低、血紅蛋白濃度下降，但兩組骨髓抑制程度、治療后血尿素氮、肌酐、轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平相比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。提示在化療的過(guò)程中使用TMP/SMX預(yù)防治療并不會(huì)增加骨髓抑制程度以及肝腎功能損傷風(fēng)險(xiǎn)。TMP/SMX常見(jiàn)的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)（惡心、嘔吐、納差、腹瀉）、皮疹、過(guò)敏、肝腎功能損害、血細(xì)胞減少及溶血性性貧血等[11]。本研究結(jié)果顯示，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。試驗(yàn)組未有患者出現(xiàn)皮疹、溶血性貧血、過(guò)敏等，說(shuō)明復(fù)方磺胺甲噁唑磺胺毒副反應(yīng)輕微，具有良好的耐受性及安全性。

綜上所述，對(duì)于接受化療治療的ALL患者應(yīng)用TMP/SMX預(yù)防PJP，可以降低PJP的發(fā)病率。ALL患者口服TMP/SMX預(yù)防治療，安全性高，患者能夠耐受。本研究的不足之處在于樣本數(shù)偏小，對(duì)于惡性血液病的研究，建議各治療單位協(xié)作，以擴(kuò)大樣本量，通過(guò)大樣本的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)預(yù)防治療的臨床意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]Advani A.Acute lymphoblastic leukemia（ALL）[J].Bailliè re s Best Practice and Research in Clinical Haematology，2017，30（3）：173-174.

[2]Maschmeyer G，Helweg-Larsen J，Pagano L，et al.ECIL guidelines for treatment of Pneumocystis jirovecii pneumonia in non-HIV-infected haematology patients[J].J Antimicrob Chemother，2016，71（9）：2405-2413.

[3]Wang S，He G.2016 Revision to the WHO classification of acute lymphoblastic leukemia[J].J Transl Int Med，2016，4（4）：147-149.

[4]中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專業(yè)委員會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)白血病淋巴瘤學(xué)組.中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南（2016年版）[J].中華血液學(xué)雜志，2016，37（10）：837-845.

[5]Jabbour E，Short NJ，Ravandi F，et al.Combination of hyper-CVAD with ponatinib as first-line therapy for patients with Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukaemia： long-term follow-up of a single-centre， phase 2 study[J].Lancet Haematol，2018，5（12）：e618-e627.

[6]Hitzenbichler F，Mohr A，Salzberger B.Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie - eine opportunistische Infektion im Wandel [Pneumocystis jirovecii pneumonia-an opportunistic infection undergoing change] [J].Internist （Berl），2019，60（7）：669-677.

[7]Cordonnier C，Alanio A，Cesaro S，et al.Pneumocystis jirovecii pneumonia： still a concern in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients-authors' response[J].J Antimicrob Chemother，2017，72（4）：1266-1268.

[8]Roux A，Canet E，Valade S，et al.Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with or without AIDS，F(xiàn)rance[J].Emerging Infectious Diseases，2014，20（9）：1490-1497.

[9]Cooley L，Dendle C，Wolf J，et al.Consensus guidelines for diagnosis， prophylaxis and management of Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with haematological and solid malignancies，2014[J].Intern Med J，2014，44（12b）：1350-1363.

[10]Cordonnier C，Cesaro S，Maschmeyer G，et al.Pneumocystis jirovecii pneumonia： still a concern in patients with haematological malignancies and stem cell transplant recipients[J].J Antimicrob Chemother，2016，71（9）：2379-2385.

[11]Nazir HF，Elshinawy M，Al Rawas A，et al.Efficacy and Safety of Dapsone Versus Trimethoprim/Sulfamethoxazol for Pneumocystis Jiroveci Prophylaxis in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia With a Background of Ethnic Neutropenia[J].J Pediatr Hematol Oncol，2017，39（3）：203-208.

收稿日期：2020-03-02;修回日期：2020-04-25

編輯/肖婷婷