中醫(yī)藥治療晚期肺腺癌的生存分析

阮興秋

摘要：目的? 觀察中醫(yī)藥干預(yù)治療晚期肺腺癌的效果及對(duì)患者生存期的影響。方法? 回顧性分析2013年1月～2017年12月廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院收治的80例晚期肺腺癌患者的臨床資料，根據(jù)中醫(yī)藥參與治療程度分為中醫(yī)組（化療、放療、靶向治療中任意一項(xiàng)+中成藥或者中藥湯劑治療）和西醫(yī)組（化療、放療及靶向藥物），比較兩組晚期肺腺癌患者的生存情況，采用Kaplan-Meirer法進(jìn)行生存分析和Cox模型進(jìn)行預(yù)后影響因素分析。結(jié)果? 80例患者6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為79.30%、52.51%、18.33%、2.73%、0，中位生存時(shí)間為370 d;中醫(yī)組、西醫(yī)組中位生存期分別為512 d、270 d，6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為87.51%、65.23%、27.14%、15.22%、3.47%，65.12%、37.53%、16.25%、0、0。單因素分析顯示，兩組生存期比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Cox多因素分析顯示，血行轉(zhuǎn)移、放射治療、中醫(yī)證型是影響晚期肺腺癌患者死亡的獨(dú)立預(yù)后因素，根據(jù)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)及回歸系數(shù)可知，血行轉(zhuǎn)移是獨(dú)立危險(xiǎn)因素（B=1.625，RR=5.216），放射治療（B=-0.915，RR=0.400）及中醫(yī)證型（B=-0.287，RR=0.751）為獨(dú)立保護(hù)因素。結(jié)論? 中醫(yī)藥干預(yù)治療能有效延長(zhǎng)晚期肺腺癌患者的中位生存期，其中放療及中醫(yī)證型既是晚期肺腺癌預(yù)后的獨(dú)立影響因素，又是獨(dú)立保護(hù)因素，而血行轉(zhuǎn)移則為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

關(guān)鍵詞：晚期肺腺癌;中醫(yī)藥;生存分析;預(yù)后因素

Abstract：Objective? To observe the effect of traditional Chinese medicine intervention in the treatment of advanced lung adenocarcinoma and its impact on the survival time of patients.Methods? Retrospectively analyzed the clinical data of 80 patients with advanced lung adenocarcinoma admitted to the Red Cross Hospital of Yulin City， Guangxi from January 2013 to December 2017， and divided them into traditional Chinese medicine groups （chemotherapy， radiotherapy， targeted therapy） according to the degree of participation of traditional Chinese medicine Any one of the above + Chinese patent medicine or Chinese medicine decoction） and the Western medicine group （chemotherapy， radiotherapy and targeted drugs）， compare the survival of the two groups of patients with advanced lung adenocarcinoma， use Kaplan-Meirer method for survival analysis and Cox model Analysis of prognostic factors.Results? The 6-month， 1， 2， 3， and 5-year survival rates of 80 patients were 79.30%， 52.51%， 18.33%， 2.73%， and 0， respectively. The median survival time was 370 d; the median survival time of the Chinese medicine group and the Western medicine group 512 d， 270 d， 6-month， 1， 2， 3， 5-year survival rates were 87.51%， 65.23%， 27.14%， 15.22%， 3.47%， 65.12%， 37.53%， 16.25%， 0， 0. Univariate analysis showed that the difference in survival between the two groups was statistically significant （P<0.05）. Cox multivariate analysis showed that blood metastasis， radiotherapy， and TCM syndromes are independent prognostic factors that affect the death of patients with advanced lung adenocarcinoma. According to the relative risk coefficient and regression coefficient， blood metastasis is an independent risk factor （B=1.625， RR= 5.216）， radiotherapy （B=-0.915， RR=0.400） and TCM syndrome type （B=-0.287， RR=0.751） are independent protective factors.Conclusion? Interventional treatment with traditional Chinese medicine can effectively prolong the median survival time of patients with advanced lung adenocarcinoma. Among them， radiotherapy and TCM syndromes are both independent influencing factors and prognostic factors for advanced lung adenocarcinoma， and blood metastasis is an independent risk factor.

Key words：Advanced lung adenocarcinoma;Traditional Chinese medicine;Survival analysis;Prognostic factors

肺癌（lung cancer）分非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和小細(xì)胞肺癌（SCLC）兩大類，其中鱗癌、腺癌、大細(xì)胞癌等多種組織學(xué)亞型統(tǒng)稱為NSCLC。2015年我國(guó)大約有733300肺癌患者，其中約610200人死于肺癌，根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2015年我國(guó)肺癌患病總?cè)藬?shù)占所有癌癥新發(fā)病例的17.1%，肺癌死亡人數(shù)比例為所有癌癥死亡病例的21.7%，其中非小細(xì)胞肺癌占肺癌總數(shù)的85%左右[1]。肺腺癌是非小細(xì)胞肺癌中最常見的組織學(xué)類型，近年來發(fā)病率呈逐步上升趨勢(shì)[2]。大約70%的非小細(xì)胞肺癌患者一旦確診基本為晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而肺腺癌對(duì)放化療的敏感度低于鱗癌，晚期患者的5年生存率約為15%。晚期肺腺癌治療主要以全身治療為主，包括放化療、靶向藥物、免疫療法及配合中醫(yī)藥治療。放化療效果差，靶向藥物存在耐藥及嚴(yán)重不良反應(yīng)問題，免疫治療不但價(jià)格昂貴，而且也存在嚴(yán)重不良反應(yīng)。中醫(yī)藥治療不但可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，還對(duì)放、化療有減毒、增效、增敏作用。基于此，本研究回顧性分析80例晚期肺腺癌患者的生存情況分析，評(píng)價(jià)中醫(yī)藥治療晚期肺腺癌生存率的療效，探索晚期肺腺癌患者的預(yù)后相關(guān)因素，旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療晚期肺腺癌個(gè)體化診治提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料? 選擇廣西玉林市紅十字會(huì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科及腫瘤化療科收治的150例晚期肺腺癌患者，所有病例均由我院電子病歷系統(tǒng)檢索，釆用回顧性方法進(jìn)行病例查閱及相關(guān)資料收集，最終納入符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的患者80例作為研究對(duì)象，其中女32例，男47例，年齡25～85歲。根據(jù)治療方法將其分為中醫(yī)組和西醫(yī)組，病例入組時(shí)間為2013年1月1日～2017年12月31日，截止隨訪時(shí)間為2019年8月31日。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)? 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《臨床診療指南·腫瘤分冊(cè)》中非小細(xì)胞肺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，分期標(biāo)準(zhǔn)按AJCC 7th.ed肺癌TMN分期系統(tǒng)進(jìn)行。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥治療原發(fā)性支氣管肺癌臨床指導(dǎo)原則》[3]，在我科何健飛主任醫(yī)師指導(dǎo)下進(jìn)行中醫(yī)辨證分型。肺脾陽(yáng)（氣）虛型：主癥：咳嗽痰多，色白，納少，惡風(fēng)（寒）怕冷，舌質(zhì)淡胖;次癥：自汗，便溏，脈細(xì)或濡滑。氣陰兩虛型：主癥：咳嗽少痰，氣短，神疲乏力，口干不多飲，舌質(zhì)紅或偏紅邊有齒印，脈細(xì)或細(xì)軟;次癥：自汗，盜汗，納少。痰飲內(nèi)結(jié)型：主癥：咳嗽，痰色白，質(zhì)地清稀，伴有泡沫，伴胸悶氣喘，喉間痰鳴，納少，惡風(fēng)（寒）怕冷，苔白膩，舌質(zhì)淡胖或舌邊有齒印;次癥：自汗，便溏，脈沉或濡滑。氣滯血瘀型：主癥：咳嗽不暢，胸痛，伴有易怒，兩脅肋脹痛，舌有瘀斑或瘀點(diǎn);次癥：胸悶氣憋，口唇紫暗，痰血暗紅，舌質(zhì)暗，脈細(xì)澀。凡符合主癥2項(xiàng)或符合舌征脈象，次癥1項(xiàng)以上者即可確診。

1.3納入及排除標(biāo)準(zhǔn)? 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床診治、影像檢查以及細(xì)胞學(xué)和病理學(xué)確診的Ⅳ期原發(fā)性肺腺癌患者;②性別不限;③年齡≥18歲或<80歲;④曾在住院期間進(jìn)行中醫(yī)藥治療（包括口服中藥方劑及靜滴艾迪注射液）;⑤治療者及家屬同意配合，能有隨訪電話并可聯(lián)系。排除標(biāo)準(zhǔn)：①病理類型為非腺癌的原發(fā)性肺癌及繼發(fā)性肺癌的患者;②合并其他惡性腫瘤的患者;③不愿意或者病重導(dǎo)致全身器官衰竭無法口服中藥者;④資料不完整者。

1.4方法? 中醫(yī)組治療以辨證論治復(fù)方湯劑口服為主：痰飲內(nèi)結(jié)證治以瀉肺平喘、溫陽(yáng)散寒，予葶藶大棗瀉肺湯加減：葶藶子12 g、大棗6枚（掰開）、桑白皮15 g、干姜15 g、桂枝12 g、苦杏仁10 g、紫蘇子12 g、白芥子12 g、茯苓30 g、廣地龍10 g、全蝎5 g、炙甘草6 g。肺脾氣虛證治以益氣化痰，健脾補(bǔ)肺，予六君子湯合導(dǎo)痰湯加減：黨參15 g、炒白術(shù)15 g、茯苓15 g、法半夏12 g、陳皮10 g、制南星10 g、橘紅10 g、厚樸10 g、枳殼12 g、僵蠶10 g、炙甘草6 g;氣陰兩虛證治以養(yǎng)陰益氣、止咳化痰，予四君子湯合沙參麥冬湯加減：沙參12 g、麥冬10 g、五味子9 g、黨參15 g、茯苓10 g、炒白術(shù)15 g、桔梗6 g、百合10 g、百部10 g、炙甘草6 g;氣滯血瘀證治以疏肝理氣、活血化瘀、消腫散結(jié)，予血府逐瘀湯合柴胡疏肝散加減：柴胡9 g、枳殼12 g、當(dāng)歸12 g、桃仁10 g、紅花10 g、川芎10 g、桔梗6 g、制香附12 g、赤芍10 g、丹皮10 g、莪術(shù)10 g、炒山楂12 g、炙甘草6 g。用法用量：1劑/d，2次/d，水煎服，150～200 ml/次，2周為1個(gè)療程，至少服用2個(gè)療程;根據(jù)患者的具體情況，每1周調(diào)整中藥處方一次。同時(shí)，結(jié)合辨病治療，應(yīng)用中藥?kù)o脈制艾迪注射液（主要成分：斑蝥、人參、黃芪、刺五加;貴州益佰制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020236，規(guī)格：10 ml/支）30～50 ml/次，加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250～500 ml靜脈滴注，1次/d，2周為一個(gè)療程。西醫(yī)組參照 NCCN 臨床指南的多線綜合治療方案，包括放療、化療、靶向觀察治療。

1.5評(píng)價(jià)指標(biāo)? 比較兩組晚期肺腺癌患者的生存情況，采用Kaplan-Meirer法進(jìn)行生存分析和Cox模型進(jìn)行預(yù)后影響因素分析。統(tǒng)計(jì)患者中位生存期（MST）及6個(gè)月、1、2、 3、 5 年生存率;篩選出對(duì)晚期肺腺癌患者生存預(yù)后重要影響的單因素，包括：①患者自身因素：年齡、性別、吸煙及飲酒史;②腫瘤相關(guān)因素：基因檢測(cè)病、確診方式、灶解剖位置、轉(zhuǎn)移部位;③合并發(fā)癥如胸腔積液;④不同組別：中醫(yī)組：化療、放療、靶向治療中任意一項(xiàng)+中成藥或者中藥湯劑;西醫(yī)組：?jiǎn)渭兓煛⒎暖熂鞍邢蛩幬铩?/p>

1.6評(píng)價(jià)方法? 通過調(diào)閱入組患者病歷，并以電話、門診、上門面訪等方式調(diào)查患者的生存及治療用藥情況，隨訪截止時(shí)間為 2019 年 8 月 31 日。終點(diǎn)事件為死亡或末次隨訪，已死亡者視為完全數(shù)據(jù)，生存期為確診時(shí)間至死亡時(shí)間;仍存活者視為截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)）。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法? 采用 Excel建立數(shù)據(jù)庫(kù)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用 SPSS 17.0 軟件。計(jì)量資料采用（x±s）表示，符合正態(tài)分布的行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布則釆用兩組間或多樣本比較的秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用（n，%）表示，雙向無序的R×C 表資料采用？字2檢驗(yàn)，單向有序多分類變量（等級(jí)資料）釆用秩和檢驗(yàn)。運(yùn)用Kaplan-Meier統(tǒng)計(jì)患者生存率及中位生存期，單因素分析采用Log-rank檢驗(yàn)，采用Cox回歸模型進(jìn)行多因素的逐步回歸分析。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水平為α=0.05，P<0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1生存期觀察? 80例患者存活4例，死亡74例，失訪2例;完全數(shù)據(jù)74例，截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)）6例?；颊哒w中位生存時(shí)間370 d，6個(gè)月生存率為79.3%，1、2、3、5年生存率分別為52.5%、18.3%、2.7%、0。

2.2 Kaplan-Meier單因素分析? Kaplan-Meier單因素分析顯示：不同組別及血行轉(zhuǎn)移與患者的預(yù)后相關(guān)（P<0.05），而年齡、性別、確診時(shí)方式、既往吸煙及飲酒史、病灶位置、化學(xué)治療、靶向藥物治療、中醫(yī)證型、治療模式、放射治療及合并胸腔積液與患者預(yù)后無相關(guān)性（P>0.05），見表1。

2.2.1不同組別對(duì)生存期的影響? 中醫(yī)組中位生存時(shí)間為512 d（95%CI：251.68～772.31），6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為87.51%、65.23%、27.14%、15.22%、3.47%，西醫(yī)組中位生存時(shí)間為270 d（95%CI：206.47～333.53），6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為65.12%、37.53%、16.25%、0、0，差異并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=8.727，P=0.003），中醫(yī)組生存曲線圖高于西醫(yī)組，見圖1。

2.2.2血行轉(zhuǎn)移對(duì)生存期的影響? 血行轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為180 d（95%CI：168.28～191.71），6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為28.61%、0、0、0、0，無血行轉(zhuǎn)移患者中位生存時(shí)間為424 d（95%CI：347.25～500.74），6個(gè)月、1、2、3、5年生存率分別為80.81%、54.82%、23.44%、9.13%、4.03%，差異并有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（？字2=12.837，P=0.000），無血行轉(zhuǎn)移生存曲線圖高于血行轉(zhuǎn)移，見圖2。

2.3 Cox 回歸模型進(jìn)行分析? 將年齡、性別、有無吸煙及飲酒史、確診方式、病灶位置、是否基因陽(yáng)性、有無胸腔積液、有無血行轉(zhuǎn)移、有無靶向藥物治療、有無化學(xué)治療、有無放射治療、中醫(yī)證型引入Cox多因素分析模型，綜合評(píng)價(jià)影響晚期肺腺癌患者生存期的預(yù)后因素。結(jié)果顯示，血行轉(zhuǎn)移、放射治療及中醫(yī)證型是影響晚期肺腺癌患者死亡的獨(dú)立預(yù)后因素;年齡、性別、有無吸煙及飲酒史、確診方式、病灶位置、是否基因陽(yáng)性、有無胸腔積液、有無靶向藥物治療及有無化學(xué)治療對(duì)生存率的影響沒有顯示出獨(dú)立的預(yù)后價(jià)值。同時(shí)，根據(jù)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)及回歸系數(shù)可知血行轉(zhuǎn)移為（B=1.625，RR=5.216）獨(dú)立死亡危險(xiǎn)因素，放射治療（B=-0.915，RR=0.400）及中醫(yī)證型（B=-0.287，RR=0.751）為獨(dú)立保護(hù)因素，見表 2～表4。

3討論

眾所周知，肺癌是一種惡性程度極高的呼吸系統(tǒng)腫瘤，其中肺腺癌的發(fā)生率約占肺癌的30%～50%，并且在近幾年的調(diào)查中仍有明顯的上升趨勢(shì)。肺腺癌起病隱匿，大多患者就診時(shí)己是晚期，預(yù)后差，如不治療的患者中位生存期僅有4～5個(gè)月[4]，可見晚期肺腺癌預(yù)后差，治療棘手。盡管免疫療法的出現(xiàn)給基因檢測(cè)陰性的肺癌患者帶來了新的希望，但是有關(guān)研究顯示[5，6]，肺癌的免疫治療在基因陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者中療效欠佳，患者并未獲得明顯的收益，并且部分患者的副作用變得越來越嚴(yán)重，主要表現(xiàn)為肺炎、肝炎、胰腺炎、皮疹等[6]。中醫(yī)藥在治療肺癌方面具有一定的優(yōu)勢(shì)，不僅可以延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，還有助于改善患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥與放化療協(xié)同作用，不但可以減輕放化療毒性，還能增強(qiáng)放化療的敏感性，甚至控制并發(fā)癥，提高生活質(zhì)量，降低腫瘤的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率。因此，探尋最佳的中西醫(yī)協(xié)同治療模式是目前臨床工作中亟待解決的問題。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌的病機(jī)以正氣內(nèi)虛，毒邪內(nèi)侵為主。周岱翰[7]教授認(rèn)為，肺癌病機(jī)主要與“痰”“虛”密切相關(guān)，其基本病機(jī)為“痰、虛、瘀、毒”，對(duì)于晚期肺腺癌患者，尤強(qiáng)調(diào)“痰”“虛”兩字，其病機(jī)特征以“虛”為本，以“痰”為標(biāo)，虛實(shí)夾雜。本研究在此病機(jī)基礎(chǔ)上結(jié)合患者臨床癥狀、舌苔及脈象進(jìn)行辨證論治，將患者分為痰飲內(nèi)結(jié)證、氣滯血瘀證、肺脾氣虛證、氣陰兩虛證4個(gè)證型并分別以溫陽(yáng)化飲、理氣活血、健脾益肺、益氣養(yǎng)陰辨證施治。氣滯血瘀及痰飲內(nèi)結(jié)證型表明患者以實(shí)證為主，正氣尚可，可耐受攻伐，一般情況相對(duì)較好。正如古人所云“邪之所湊，其氣必虛”，說明隨著癌毒邪實(shí)逐漸侵蝕，正氣虛弱，不可耐攻伐，一般情況差，因此肺脾氣虛證及氣陰兩虛證兩組證型情況較差，可見扶正抗癌不僅是治療晚期肺腺癌的重要治則。

本研究結(jié)果顯示，中醫(yī)組中位生存時(shí)間及6個(gè)月、1、2、3、5年生存率均優(yōu)于西醫(yī)組。除此之外，血行轉(zhuǎn)移、放射治療、中醫(yī)證型是晚期肺腺癌患者生存期預(yù)后重要影響因素，其中放射治療及中醫(yī)證型是預(yù)后獨(dú)立保護(hù)因素，而血行轉(zhuǎn)移則為預(yù)后獨(dú)立危險(xiǎn)因素。表明中醫(yī)藥治療可降低晚期肺腺癌患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)、延長(zhǎng)生存時(shí)間、提高生活質(zhì)量，使患者獲益。因此，對(duì)于晚期肺腺癌患者，在條件允許的情況下，除了常規(guī)的化療、放療、靶向治療等西醫(yī)治療，應(yīng)堅(jiān)持采用中藥湯劑及中成藥?kù)o脈針劑相結(jié)合中醫(yī)綜合治療，為患者整體生存及生活質(zhì)量帶來益處。由于本研究屬于回顧性研究，因此晚期肺腺癌患者具體生活質(zhì)量及中醫(yī)癥候客觀評(píng)價(jià)無法進(jìn)行，今后將開展規(guī)范的前瞻性研究和構(gòu)建健全的患者出院隨訪制度來彌補(bǔ)本次課題不足之處。

綜上所述，中醫(yī)證型是晚期肺腺癌獨(dú)立保護(hù)因素，在晚期肺腺癌患者治療過程中，中醫(yī)藥參與有著舉足輕重的作用。血行轉(zhuǎn)移是影響晚期肺腺癌死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可為患者病情預(yù)后判斷和中西醫(yī)結(jié)合個(gè)體化診療的選擇提供一定臨床依據(jù)。

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收稿日期：2020-04-05;修回日期：2020-04-20

編輯/成森