烏司他丁聯(lián)合奧拉西坦治療腦出血患者療效及對血清中MMP-9、TIMP-1水平影響觀察

容玉儀 麥蕾蕾 譚柏森

廣東省珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院藥學部，廣東珠海 519020

腦出血是臨床上常見的急重癥，屬于威脅人類生命安全的主要疾病之一。該病具有高致殘率、高致死率的臨床特點，約占所有腦卒中患者的20%[1-2]。腦出血的預后比較差，患者在發(fā)病后會遺有不同程度的殘疾，據(jù)統(tǒng)計存活的患者中僅有28%～35%可以有獨立的生活能力[3-4]。因此，提高腦出血的防治水平非常重要。手術可以減少血腫對患者腦部造成的壓迫，有利于提高預后水平。然而，手術也無法避免帶來一定的創(chuàng)傷，因此臨床上建議出血量較小的患者可以予以內(nèi)科藥物保守治療。烏司他丁屬于臨床上用于治療腦損傷及認知功能障礙的特效藥物，目前已得到廣泛應用?；诖?，本研究回顧性分析2018 年1 月～2019 年10 月本院腦出血患者60 例臨床資料，探討烏司他丁聯(lián)合奧拉西坦用于治療腦出血的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月～2019 年10 月本院腦出血患者60 例臨床資料。納入標準：（1）患者均符合《中國腦出血診治指南》（2019）中關于腦出血的診斷標準[5]，且經(jīng)影像學檢查診斷；（2）入院時發(fā)病時間在12h 內(nèi)；（3）無急性手術指征，使用內(nèi)科藥物保守治療；（4）患者愿配合研究的進行，對本研究知情且簽署知情同意書。排除標準：（1）因繼發(fā)性疾病如外傷、顱內(nèi)動靜脈瘤等導致的腦出血；（2）腦出血量過大需要手術治療；（3）發(fā)病前患有認知功能障礙；（4）對本研究藥物過敏。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較

1.2 治療方法

兩組患者入院后均立即吸氧、呼吸道保持通暢，甘露醇降顱內(nèi)壓，營養(yǎng)神經(jīng)及降壓、降糖、調(diào)脂等對癥支持治療。此基礎上，對照組患者予奧拉西坦注射液（河北醫(yī)科大學生物醫(yī)學工程中心，H20143243，規(guī) 格5mL ∶1g）5mL 溶 于 生 理 鹽 水250mL 中，靜脈滴注，每天1 次。實驗組在對照組基礎上注射用烏司他?。◤V東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，H19990133，規(guī)格5 萬U/支）5 萬U，溶于生理鹽水250mL 中，靜脈滴注，每天1 次。兩組療程均為1 個月。治療前及療程結(jié)束后抽取患者靜脈血5mL，采取ELISA 法檢測血清MMP-9、TIMP-1 水平。

1.3 觀察指標

（1）比較兩組治療1 個月后的療效。療效評估參照有關文獻中評價標準[6]：顯效，患者意識基本完全清醒，肌力超過Ⅲ級，日?；顒涌梢宰岳恚挥行?，患者意識較治療前有所改善，但有輕微模糊，肌力恢復在Ⅲ級以下，日常活動能力較治療前有改善；無效，意識、肌力及日常生活能力較治療前無改善，或者情況進一步惡化。治療總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。（2）比較兩組治療前后格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）、格拉斯哥預后評分（GOS）。GCS 評分[7]：評分內(nèi)容包括睜眼反應、語言反應、肢體運動三大項，總分越高表示意識越清晰。14 分以上屬于正常，13 ～14 分表示輕度昏迷，9 ～12 分表示中度昏迷，3 ～8 分表示重度昏迷。GOS 評分[7]：評分越高，表示情況越好。5 分表示恢復良好，可正常生活；4 分表示有中度的殘疾，但可獨立活動及工作；3 分表示嚴重的殘疾，無法獨立生活，需要照顧；2 分表示長期的植物生存狀態(tài)；1分表示死亡狀態(tài)。（3）比較兩組治療前后基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）、金屬肽酶抑制因子1（TIMP-1）水平變化。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療1個月后的效果比較

治療1 個月后，實驗組治療總有效率為93.33%，高于對照組的76.67%，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療1個月后的效果比較

2.2 兩組治療前后GCS、GOS評分比較

治療前，兩組GCS、GOS 評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療后實驗組GCS、GOS評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表3。

表3 兩組治療前后GCS、GOS評分比較（±s，分）

表3 兩組治療前后GCS、GOS評分比較（±s，分）

組別 GCS評分 GOS評分實驗組（n=30） 治療前 7.32±1.12 3.43±0.23 治療1個月后 12.35±2.34 5.93±2.05 t 10.620 6.638 P 0.000 0.000對照組（n=30） 治療前 7.34±1.13 3.41±0.20 治療1個月后 10.87±2.03 4.25±2.03 t 8.322 2.256 P 0.000 0.000 t組間治療前比較 0.069 0.359 P組間治療前比較 0.945 0.721 t組間治療后比較 2.617 3.189 P組間治療后比較 0.011 0.002

2.3 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平變化

兩組治療前，MMP-9、TIMP-1 水平比較差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），治療后實驗組MMP-9、TIMP-1 水平低于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），見表4。

表4 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平變化（±s，ng/mL）

表4 兩組治療前后MMP-9、TIMP-1水平變化（±s，ng/mL）

組別 MMP-9 TIMP-1實驗組（n=30） 治療前 72.35±12.32 49.78±9.47 治療1個月后 18.67±7.48 21.37±7.21 t 20.400 13.074 P 0.000 0.000對照組（n=30） 治療前 71.54±12.24 48.93±9.38 治療1個月后 25.56±9.67 27.42±7.23 t 16.145 9.948 P 0.000 0.000 t組間治療前比較 0.256 0.349 P組間治療前比較 0.800 0.728 t組間治療后比較 3.087 3.245 P組間治療后比較 0.003 0.002

3 討論

腦出血是指腦實質(zhì)內(nèi)因血管破裂而引起的自發(fā)性出血，患者在發(fā)病后中樞神經(jīng)系統(tǒng)會發(fā)生不同程度的損傷，同時也會引發(fā)炎癥反應，而由于腦組織的液化壞死也會進一步加重炎性介質(zhì)、炎性細胞對正常腦組織的破壞，對患者的預后造成不良影響[8-10]。因此，臨床上對于腦出血的診治非常關鍵。對于腦出血量較小的患者，一般主張采取內(nèi)科藥物保守治療。然而，單純進行常規(guī)的腦出血對癥治療往往效果一般，且容易留下后遺癥。因此，在常規(guī)對癥治療的基礎上，選取有效的藥物治療對于提高療效、改善預后具有重要的意義。

奧拉西坦屬于環(huán)GABOB 衍生物，是臨床上比較常用的神經(jīng)營養(yǎng)藥物。該藥物可以穿透血腦屏障進行血液運輸，通過調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)受體進而抑制神經(jīng)激素類物質(zhì)及影響神經(jīng)系統(tǒng)的能量代謝，進而一定程度上改善患者的神經(jīng)功能和認知功能，然而單純使用該藥物進行治療的效果有限[11-13]。李欣等[14]研究報道烏司他丁聯(lián)合奧拉西坦可以改善腦出血癥狀，減輕腦神經(jīng)損傷，具有良好的腦保護作用。本研究實驗組在對照組奧拉西坦治療的基礎上聯(lián)合烏司他丁治療，經(jīng)治療1 個月后總有效率高于對照組，以及GCS、GOS 評分高于對照組。結(jié)果表明，烏司他丁能進一步提高治療的療效，改善患者的預后。究其原因，烏司他丁屬于一種糖蛋白酶水解酶抑制劑，可通過減少釋放炎癥介質(zhì)及清除氧自由基，改善組織循環(huán)灌注，以最大限度減少腦細胞的破壞死亡從而達到治療的效果。

此外，在腦出血引起的一系列病理生理改變當中，最主要的改變是由纖維蛋白降解產(chǎn)物、補體等物質(zhì)引發(fā)的炎癥反應。當炎癥反應與抗炎反應無法平衡的狀態(tài)下機體會處于一種抗炎失衡狀態(tài)，這種狀況下容易引發(fā)炎癥的“瀑布效應”，導致機體內(nèi)器官缺血及缺血再灌注損傷[15]。其中，纖維蛋白降解失衡屬于抗炎失衡當中重要的組成因素，腦出血發(fā)生后的腦血腫會直接對周圍腦組織造成壓迫，引發(fā)腦細胞的缺血血氧，從而激活MMPs 系統(tǒng)，而MMP-9 屬于MMPs 系統(tǒng)中最為重要的成分，因此在MMPs 系統(tǒng)被激活后血清中MMP-9 水平隨之上升[16-17]。MMP-9 的大量增加會激活局部的炎癥反應，損傷血腦屏障從而加重腦水腫，并且還會破壞神經(jīng)電沖動的完整傳遞性。TIMP-1 屬于金屬蛋白酶家族中的調(diào)控因子，其在MMP-9 水平增加時會反饋性地隨之增加，參與分解神經(jīng)纖維間質(zhì)成分?；谝陨习l(fā)生機制，腦出血患者血清中MMP-9、TIMP-1 檢測水平會升高。本研究中患者在應用藥物干預治療后，兩組患者血清中MMP-9、TIMP-1 均下降，其中實驗組治療后兩種血清物質(zhì)的水平要低于對照組，結(jié)果提示烏司他丁能發(fā)揮其抗炎作用，進一步增加治療效果，可有效改善腦出血患者后的抗炎失衡狀態(tài)，讓患者內(nèi)環(huán)境趨向穩(wěn)定狀態(tài)，進而改善患者的預后。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合奧拉西坦治療腦出血患者可提高療效，抑制血清中MMP-9、TIMP-1 水平改善患者抗炎失衡狀態(tài)。