血清CA125、VEGF及IL-6聯(lián)合檢測(cè)在子宮內(nèi)膜異位癥診斷中的價(jià)值

劉亞曼 崔金華 李 杰 張桂香

承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 河北承德 067000

子宮內(nèi)膜異位癥(EMT)是指子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮體以外的部位，主要表現(xiàn)為盆腔疼痛，嚴(yán)重者影響生活質(zhì)量。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，近年來EMT發(fā)病率呈上升趨勢(shì)[1]。目前診斷EMT的金標(biāo)準(zhǔn)為腹腔鏡檢查，既能明確診斷EMT，又能夠通過電凝、消融或者切除等方式治療異位病灶；但這種方法的風(fēng)險(xiǎn)包括麻醉、靜脈血栓栓塞、出血、感染、粘連形成、周圍結(jié)構(gòu)損傷[2]，以及EMT復(fù)發(fā)、術(shù)后卵巢儲(chǔ)備功能降低等[3]。因此，尋找敏感性、特異性均較高的無創(chuàng)性診斷方法具有重要意義。鑒于EMT的發(fā)生發(fā)展過程受機(jī)體免疫狀態(tài)、炎癥反應(yīng)以及局部激素水平等多方面因素的影響[4]，故本研究選擇我院2018年10月～2019年10月收治的55例EMT患者作為觀察組，旨在研究分析血清癌抗原125(CA125)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)檢測(cè)對(duì)EMT的臨床意義，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2018年10月～2019年10月于承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院住院行腹腔鏡或經(jīng)腹手術(shù)且有明確病理診斷結(jié)果的97例患者為研究對(duì)象。其中，術(shù)后診斷為EMT的55例患者為觀察組，并依據(jù)美國(guó)生育學(xué)會(huì) (ASF) 分期標(biāo)準(zhǔn)將其分為:Ⅰ期、 Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期，其中Ⅰ～Ⅱ期8例為觀察組A，Ⅲ～Ⅳ期47例為觀察組B。將術(shù)后診斷為畸胎瘤或漿液性囊腺瘤的42例患者設(shè)為對(duì)照組。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①依據(jù)患者癥狀、體征及影像學(xué)檢查初步診斷為EMT；②育齡期女性；③患者知情同意，并且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并生殖系統(tǒng)及其他系統(tǒng)惡性腫瘤；②合并盆腔炎、腹膜炎及其他系統(tǒng)炎性疾??；③6個(gè)月內(nèi)有激素應(yīng)用史和妊娠及哺乳史；④合并免疫系統(tǒng)疾病。

1.3方法 入院第2天清晨空腹采集患者的肘靜脈血2mL，以3000r/min離心5分鐘，分離血清，-20℃低溫冰箱保存后統(tǒng)一測(cè)試。通過電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)CA125、IL-6水平，通過化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)VEGF水平，所有實(shí)驗(yàn)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。血清指標(biāo)高于臨界值則判斷為陽性(CA125臨界值為35U/mL, VEGF臨界值為160pg/mL ,IL-6臨界值為7.0pg/mL)，比較各組血清中CA125、VEGF、IL-6的水平，評(píng)估各指標(biāo)單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)在EMT診斷中的價(jià)值,分析各指標(biāo)在EMT不同時(shí)期的診斷價(jià)值。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以M(P25, P75) 表示, 組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以%表示, 組間比較采用χ2檢驗(yàn)；根據(jù)觀察組A、觀察組B與對(duì)照組間CA125、VEGF、IL-6水平差異繪制受試者工作特征 (ROC) 曲線, 并采用二元Logistic回歸模型評(píng)價(jià)上述三者聯(lián)合檢測(cè)的診斷價(jià)值。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1對(duì)照組與觀察組各期研究對(duì)象年齡的比較 對(duì)照組年齡(42.71±11.40)與觀察組A(37.63±7.65)、觀察組B(40.26±9.32)的年齡比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

2.2觀察組與對(duì)照組血清中CA125、VEGF及IL-6表達(dá)水平的比較 觀察組患者血清中CA125、VEGF、IL-6水平均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者血清中CA125、VEGF及IL-6表達(dá)水平的比較[M(P25, P75)]

2.3觀察組A、B血清中CA125、VEGF及IL-6表達(dá)水平的比較 EMT患者不同分期血清CA125、VEGF及IL-6的表達(dá)水平比較結(jié)果,見表2。隨著病情的發(fā)展，EMT患者血清CA125、VEGF及IL-6水平呈顯著上升趨勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 觀察組A、B血清中CA125、VEGF及IL-6表達(dá)水平的比較[M(P25, P75)]

2.4CA125、VEGF及IL-6單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷EMT的應(yīng)用價(jià)值 在EMT的診斷中，CA125的敏感性最高，其次為VEGF，IL-6最低，而CA125的特異性較低，見表3。單獨(dú)檢測(cè)時(shí)，CA125、VEGF、IL-6診斷EMT的曲線下面積 (AUC) 分別為0.840、0.591、0.536；將三者兩兩聯(lián)合，CA125與VEGF聯(lián)合檢測(cè)的敏感性最高，但仍低于CA125單獨(dú)檢測(cè)的敏感性；而將CA125、VEGF與IL-6三者聯(lián)合檢測(cè)，敏感性僅為3.54%，明顯低于CA125單獨(dú)檢測(cè)的敏感性，見圖1。

表3 CA125、VEGF及IL-6單獨(dú)和聯(lián)合檢測(cè)對(duì)診斷EMT的應(yīng)用價(jià)值(%)

CA125 VEGF IL-6圖1 CA125、VEGF、IL-6診斷EMT的AUC

3 討論

目前，EMT病因不明或者病因難以去除，早期診斷依然相對(duì)困難，延誤了正確診斷的時(shí)間，平均時(shí)間大約6、7年[5]。EMT的無創(chuàng)性診斷將對(duì)提高患者的生活質(zhì)量，避免不必要的治療、重復(fù)手術(shù)的并發(fā)癥以及延緩EMT的進(jìn)展產(chǎn)生顯著影響[6]。有學(xué)者認(rèn)為CA125診斷EMT的敏感性和特異性均較低，不作為單獨(dú)的診斷依據(jù)[7]。因此，將多種相關(guān)因素聯(lián)合檢查以提高診斷的準(zhǔn)確率。

CA125主要分布于體腔上皮化組織細(xì)胞膜表面，在正常生理狀態(tài)下，血液循環(huán)中CA125含量極少；在EMT發(fā)生后，由于內(nèi)膜病灶種植部位的腹膜受損，可大量釋放至血液循環(huán)內(nèi)[8]。目前，對(duì)于EMT的診斷，CA-125仍然是廣泛用于臨床實(shí)踐的唯一血清標(biāo)記物。

VEGF 能夠在體外刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分裂, 在體內(nèi)則誘導(dǎo)新生血管形成[9]，該作用參與了多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展[10]，有研究[11]認(rèn)為高濃度的VEGF可促進(jìn)患者子宮內(nèi)膜中病灶處生成新生血管，使其易于腹膜表面的種植和生長(zhǎng)。一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)病例對(duì)照研究[12]提出，VEGF可作為晚期EMT診斷的生物標(biāo)志物。

IL-6主要參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，可作為炎癥刺激因子誘導(dǎo)非細(xì)菌性炎癥，參與異位內(nèi)膜的種植、粘附增殖及維持過程，促進(jìn)EMT的形成[13]。有研究表明[14]EMT相應(yīng)病灶在試圖通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)清除異物的過程中會(huì)釋放活性氧產(chǎn)物致使病變部位及其周圍組織產(chǎn)生氧化應(yīng)激，而氧化應(yīng)激又能反過來誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)EMT的發(fā)展。Martinez等[15]研究發(fā)現(xiàn)最輕-輕度EMT患者的血清IL-6水平高于其他組(包括中度-重度EMT)，還描述了IL-6在檢測(cè)EMT中的顯著準(zhǔn)確性(敏感性為75.0%，特異性為83.3%)，提出IL-6可作為最輕-輕度EMT可靠無創(chuàng)性診斷標(biāo)記物。

本研究就血清CA125、VEGF及IL-6聯(lián)合檢測(cè)在EMT診斷中的應(yīng)用價(jià)值進(jìn)行比較，數(shù)據(jù)顯示，EMT患者血清CA125、VEGF、IL-6水平顯著高于其他卵巢良性腫瘤，并隨病情的加重而升高，因此在早期EMT的診斷中，以上三者水平輕度升高，結(jié)合患者病史及體征，應(yīng)警惕EMT的發(fā)生。CA125診斷EMT的敏感性最高，而CA125與VEGF或IL-6聯(lián)合檢測(cè)，反而降低了其敏感性，結(jié)合其他研究結(jié)果[16],我們認(rèn)為CA125可以作為診斷晚期EMT的一個(gè)有效的血清腫瘤標(biāo)志物，而CA125、VEGF及IL-6聯(lián)合檢測(cè)，并沒有顯著的臨床應(yīng)用價(jià)值。本研究的局限性在于：樣本量少，需進(jìn)一步大樣本量研究；只檢測(cè)了IL-6水平，缺少對(duì)其他炎性相關(guān)因子的研究。