臨床藥師參與重癥感染合并腎功能亢進(jìn)和低蛋白血癥患者的藥學(xué)實(shí)踐

馬志超，杜鵬強(qiáng)，孫弋，馬維娜，司延斌

1.赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；2.阜外華中心血管病醫(yī)院藥學(xué)部，河南 鄭州 450003；3.首都醫(yī)科大學(xué)附 屬北京天壇醫(yī)院，北京 100050

重癥感染是重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)醫(yī)生面臨的難題和挑戰(zhàn)，病死率達(dá)20%～30%[1]。休克、低蛋白血癥、器官功能亢進(jìn)、器官功能障礙和補(bǔ)液、血管升壓藥物等器官支持手段均可影響重癥感染患者抗菌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)指數(shù)。重癥患者急性器官功能障礙發(fā)生率高，一旦器官功能出現(xiàn)異常將不同程度地影響藥物代謝和清除。腎功能亢進(jìn)是指肌酐清除率大于120mL/min，低蛋白血癥指血清總蛋白低于60g/L或Alb低于25g/L，兩者多見于危重癥患者。如何優(yōu)化個(gè)體化用藥方案是臨床治療的關(guān)鍵，本文結(jié)合1例顱腦術(shù)后發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和肺部感染，合并腎功能亢進(jìn)和低蛋白血癥的重癥患者的病例，通過血藥濃度監(jiān)測和抗菌藥物PK/PD理論調(diào)整治療方案，為合理選擇重癥患者抗菌藥物治療方案提供臨床參考。

1 病歷摘要

患者39歲，青年男性，體重86kg，身高178cm?；颊呷朐呵?0d無明顯誘因出現(xiàn)雙側(cè)上肢麻木，后逐漸出現(xiàn)雙下肢麻木，針灸、按摩理療后癥狀未緩解，自起病以來，神志清，精神可，飲食欠佳，睡眠可，大、小便正常，近期體重減輕約7.5kg。入院檢查：體溫36.8℃，脈搏88次/分，呼吸20次/分，血壓138/99mmHg，未見明顯異常。白細(xì)胞9.36×109/L、中性粒細(xì)胞比例62.5%、肌酐清除率254.6mL/min。入院診斷：腦干占位性病變，海綿狀血管畸形。入院后10d患者在全麻下行枕下后正中入路腦干占位性病變切除術(shù)，術(shù)后患者神志昏迷，格拉斯哥評分4分，血?dú)夥治鲲@示呼吸性堿中毒，予以呼吸機(jī)輔助通氣，轉(zhuǎn)入ICU監(jiān)護(hù)治療。

2 診療過程

術(shù)后轉(zhuǎn)入ICU第2日，神志昏迷，體溫37.5℃，白細(xì)胞數(shù)30.1×109/L報(bào)告危急值，中性粒細(xì)胞比例90.7%，黃痰較多，采用注射用頭孢他啶2g ivgtt Q8h經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療。第3日，體溫最高38.6℃，冰毯降溫，白細(xì)胞數(shù)26.73×109/L?？偟鞍?0.3g/L，白蛋白28.3g/L。

第6日，體溫37.2℃，白細(xì)胞數(shù)15.25×109/L，肌酐清除率270.7mL/min，血象和體溫均有所下降，痰培養(yǎng)回報(bào)為銅綠假單胞菌，頭孢他啶敏感，初始治療方案有效，暫不調(diào)整抗菌藥物治療方案。

第8日，體溫38℃，白細(xì)胞數(shù)19.23×109/L?；颊呤褂妙^孢他啶抗感染治療8d，體溫和血象波動(dòng)，腦脊液白細(xì)胞2 323U/L，懷疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，加用注射用鹽酸萬古霉素1g ivgtt Q12h經(jīng)驗(yàn)性治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，送腦脊液培養(yǎng)確定病原菌。

第13日，體溫36.3℃，白細(xì)胞數(shù)26.75×109/ L，總蛋白46.9 g/L，白蛋白23.9 g/L，肌酐清除率342.9mL/ min。腦脊液白細(xì)胞2 606U/L，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)結(jié)果尚未回報(bào)，停用頭孢他啶，予以美羅培南2g ivgtt Q8h聯(lián)合萬古霉素經(jīng)驗(yàn)性治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。

第15日，體溫37.1℃，白細(xì)胞數(shù)25.85×109/ L。臨床藥師建議監(jiān)測萬古霉素血藥濃度，回報(bào)值4.88mg/L。腦脊液生化回報(bào)：外觀(黃濁)、潘氏試驗(yàn)(++)、細(xì)胞總數(shù)(4 023U/L)、腦脊液白細(xì)胞數(shù)(2 323U/ L)、腦脊液多核細(xì)胞(96.8%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染明確，腦脊液培養(yǎng)無陽性指征。萬古霉素谷濃度不達(dá)標(biāo)，臨床藥師建議增加萬古霉素給藥頻率，調(diào)整萬古霉素用量為1g ivgtt Q8h。

第20日，調(diào)整萬古霉素用量后5d，谷濃度9.2mg/ L，較前上升但仍未達(dá)標(biāo)。體溫36.6℃，白細(xì)胞數(shù)23.14×109/L，總蛋白45.7g/L，白蛋白22.7g/L，肌酐清除率510.3mL/min。低蛋白血癥和腎功能亢進(jìn)診斷明確，病原學(xué)結(jié)果尚未回報(bào)，患者病情嚴(yán)重，靜脈用藥48～72h抗感染治療效果不佳，臨床藥師建議加用人血白蛋白并調(diào)整給藥方式，萬古霉素谷濃度不達(dá)標(biāo)，予以鞘內(nèi)注射20mg Qd。

第21日，痰培養(yǎng)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(碳青霉烯耐藥)，目標(biāo)治療調(diào)整用藥方案為注射用舒巴坦鈉2g ivgtt Q8h和注射用美羅培南2g ivgtt Q8h治療肺部感染。

第25日，腦脊液培養(yǎng)回報(bào)泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，腦脊液白細(xì)胞數(shù)2 367U/L，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染未見好轉(zhuǎn)。白蛋白28.3g/L，肌酐清除率342.9mL/min，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染治療改為目標(biāo)性治療：停用萬古霉素，使用多黏菌素Е 10萬單位Q8h鞘內(nèi)注射和注射用美羅培南2g ivgtt Q8h，臨床藥師建議延長美羅培南滴注時(shí)間至3h。

第28日，體溫36.2℃，白細(xì)胞數(shù)8.53×109/L，肌酐清除率496mL/min。鞘內(nèi)注射抗菌藥物后顱內(nèi)治療有效，腦脊液外觀無色清，腦脊液白細(xì)胞數(shù)56U/L，腦脊液培養(yǎng)無細(xì)菌生長。

第31日，體溫36.4℃，白細(xì)胞數(shù)8.78×109/L，白蛋白32.3g/L，患者腦脊液白細(xì)胞32U/L，患者體溫正常，炎性指標(biāo)呈下降趨勢，腦脊液培養(yǎng)連續(xù)2次陰性結(jié)果回報(bào)，肌酐清除率(creatinine clerance,CRCL)496mL/min，臨床藥師建議對于腎功能亢進(jìn)的患者降階梯給藥，選擇肝腎雙通道代謝的注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3g ivgtt Q8h、舒巴坦鈉2g ivgtt Q8h減量至1g ivgtt Q8h?；颊卟∏槠椒€(wěn)，轉(zhuǎn)入康復(fù)醫(yī)院繼續(xù)治療?；颊咦≡浩陂g體溫、血象和用藥調(diào)整情況見圖1。

3 討論

3.1 初始抗感染治療方案分析患者轉(zhuǎn)入ICU后白細(xì)胞報(bào)告危急值，考慮可能的原因是應(yīng)激性升高或感染。根據(jù)醫(yī)院獲得性肺炎常見病原菌[2]，如鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌等。患者病情危重，存在行重大顱腦手術(shù)后、使用有創(chuàng)機(jī)械通氣、抑酸藥物預(yù)防應(yīng)激性潰瘍等導(dǎo)致呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎的高危因素。初始治療予以頭孢他啶2g ivgtt Q8h經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療，覆蓋常見的院內(nèi)感染病原菌。5d后，痰培養(yǎng)報(bào)告為銅綠假單胞菌，頭孢他啶敏感，初始抗感染治療方案有效。

3.2 抗感染治療方案調(diào)整及藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.2.1 抗感染治療方案調(diào)整 患者轉(zhuǎn)入ICU第8日，腦脊液白細(xì)胞2 323U/L，尚無病原學(xué)結(jié)果回報(bào)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中革蘭氏陽性菌為常見病原菌，比例在60%左右，且耐甲氧西林金黃色葡萄球菌多見[3]。經(jīng)驗(yàn)性加用萬古霉素治療，但其血藥濃度4.88mg/L不達(dá)標(biāo)。指南[4,6,9]推薦腦膜炎等重癥感染患者中，萬古霉素谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20μg/mL。當(dāng)?shù)陀谀繕?biāo)谷濃度時(shí)，需要增加劑量或縮短給藥時(shí)間間隔。臨床藥師建議調(diào)整萬古霉素1g ivgtt Q12h為1g ivgtt Q8h，同時(shí)注意監(jiān)測腎功能和萬古霉素谷濃度，一旦達(dá)到目標(biāo)濃度，應(yīng)至少每周1次對患者進(jìn)行萬古霉素谷濃度監(jiān)測[10]。調(diào)整用法用量5d后，谷濃度9.2mg/L，較前上升但仍未達(dá)標(biāo)?；颊吣I功能亢進(jìn)、低蛋白血癥等病理生理因素導(dǎo)致藥物在體內(nèi)的有效治療濃度不足，且神志昏迷，病情危重，目前全身給藥治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染療效不佳，調(diào)整萬古霉素的給藥途徑為鞘內(nèi)注射，增加局部藥物濃度。

第25日，腦脊液培養(yǎng)為泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，調(diào)整鞘內(nèi)注射藥物為多黏菌素10萬單位Q8h和美羅培南2g Q8h ivgtt。臨床藥師建議對于時(shí)間依賴性的碳青霉烯類，可在給予充分劑量的基礎(chǔ)上延長滴注時(shí)間至3h[11]。同時(shí)，應(yīng)注意高劑量鞘內(nèi)注射多黏菌素可能誘發(fā)的癲癇發(fā)作、嗜酸性粒細(xì)胞增多、水腫和蛋白尿等不良反應(yīng)。

3.2.2 重癥感染合并低蛋白血癥患者藥學(xué)監(jiān)護(hù) 低蛋白血癥是重癥感染患者常見的并發(fā)癥，發(fā)生率可高達(dá)40%～50%[12]。感染性疾病患者出現(xiàn)低蛋白血癥的主要原因?yàn)榘椎鞍紫倪^多。低蛋白血癥對親水性抗菌藥物的影響更為顯著，因重癥患者發(fā)生全身炎性反應(yīng)時(shí)，大量白蛋白滲入組織間隙，藥物向組織中更快地分布導(dǎo)致血漿藥物濃度下降，親水性藥物，如氨基糖苷類、β-內(nèi)酰胺類、糖肽類和多肽類等，更容易受細(xì)胞外水體積的影響[13-14]。建議重癥感染和感染性休克時(shí)，使用親水藥物增加負(fù)荷劑量。親脂性、Vd較大、低蛋白結(jié)合率的抗菌藥物分布和代謝受低蛋白血癥的影響較小，一般不需要調(diào)整給藥劑量。

患者轉(zhuǎn)入ICU后20d出現(xiàn)低蛋白血癥，白蛋白22.7g/L。萬古霉素蛋白結(jié)合率是30%～60%，屬中等蛋白結(jié)合率藥物，Vd 0.7L/kg，美羅培南的蛋白結(jié)合率較低是2%、Vd 0.2L/kg。兩種抗菌藥物均為水溶性藥物，萬古霉素受低蛋白血癥的影響更為顯著?；颊呤褂萌f古霉素監(jiān)測谷濃度不足有效治療濃度，對于低蛋白血癥患者使用萬古霉素建議首次劑量增加為20～30mg/kg，維持劑量增加劑量(如1.5g，q12h)或持續(xù)滴注(如3g，勻速滴注，Q24h)，監(jiān)測谷濃度在15～25mg/L[15]。

3.2.3 重癥感染合并腎功能亢進(jìn)患者藥學(xué)監(jiān)護(hù) 約有20%～30%的重癥患者腎功能亢進(jìn)，血流感染、嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷、胰腺炎、免疫系統(tǒng)疾病等是導(dǎo)致腎功能亢進(jìn)的主要因素，多見于年輕男性患者。在感染、應(yīng)激的狀態(tài)或大量的液體復(fù)蘇情況下重癥患者常會(huì)出現(xiàn)高動(dòng)力型的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)，心輸出量增加，多個(gè)器官灌注的增加，腎臟對藥物的清除率增加[16-17]。臨床治療劑量多需要高于推薦劑量方可達(dá)到目標(biāo)治療濃度。腎功能亢進(jìn)主要影響時(shí)間依賴性抗菌藥物，延長滴注時(shí)間、增加給藥次數(shù)及增加單次給藥劑量可以提高藥物的最低有效濃度，患者得到有效救治[17-18]。

住院期間患者CRCL在200～500mL/min之間波動(dòng)，存在腎功能亢進(jìn)。萬古霉素和美羅培南均為主要經(jīng)腎臟代謝的時(shí)間依賴型藥物，故抗感染方案治療效果不佳。考慮抗感染治療劑量均接近極量，臨床藥師和醫(yī)師商討調(diào)整給藥途徑為鞘內(nèi)注射，以解決腎功能亢進(jìn)而導(dǎo)致抗菌藥物治療濃度不足的問題。患者鞘內(nèi)注射多黏菌素Е和靜脈滴注美羅培南7d后病情好轉(zhuǎn)，血象體溫下降，降階梯抗感染治療方案為經(jīng)肝腎雙通道代謝的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，以避免腎功能亢進(jìn)對抗菌藥物清除率增加而導(dǎo)致的藥物治療濃度不足。

4 小結(jié)

臨床藥師對1例腎功能亢進(jìn)并低蛋白血癥的重癥感染患者進(jìn)行用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)。在治療效果不佳時(shí)臨床藥師和醫(yī)師根據(jù)病原菌種類、藥敏結(jié)果、感染部位調(diào)整抗感染方案，并根據(jù)患者腎功能亢進(jìn)及低蛋白血癥的病情特點(diǎn)，依據(jù)藥物PK/PD理論調(diào)整萬古霉素給藥劑量和治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染藥物的給藥途徑，感染指標(biāo)穩(wěn)定后降階梯使用藥物谷濃度受腎功能亢進(jìn)患者影響較小的頭孢哌酮舒巴坦。整個(gè)治療過程，該患者得到了及時(shí)、有效地抗感染治療和藥學(xué)監(jiān)護(hù)，重癥和藥學(xué)多學(xué)科的診療模式有效保障患者用藥的療效和安全性。