氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑上市后不良反應(yīng)信號的挖掘與分析

劉海林 袁紅梅 王虎 刁俊林 周春巧 丁曉莉 張雪林 董志 王松

中圖分類號 R978.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）09-1118-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.18

摘 要 目的：挖掘唑類抗真菌藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑上市后的安全警戒信號，為臨床合理用藥提供參考。方法：調(diào)取美國FDA不良事件報告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫2004年1月1日-2019年3月30日接收的氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑藥品不良事件（ADE）報告，采用報告比值比（ROR）數(shù)據(jù)挖掘方法對這4種唑類藥物進(jìn)行不良反應(yīng)（ADR）信號挖掘，重點(diǎn)分析該類藥品說明書安全性信息所涉及的主要ADR。結(jié)果：提取FAERS數(shù)據(jù)庫信息得到氟康唑ADE報告27 831例、酮康唑ADE報告5 712例、伊曲康唑ADE報告5 381例、伏立康唑ADE報告11 333例。經(jīng)ROR法檢測，上述4種唑類藥物在醫(yī)學(xué)檢查、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病與肝膽疾病中均出現(xiàn)ADR強(qiáng)信號。其中，氟康唑、伏立康唑肝毒性ADR信號較強(qiáng)（氟康唑ROR=6.51，伏立康唑ROR=14.65）;伊曲康唑類庫欣綜合征（ROR=24.86）和腎上腺抑制（ROR=44.06）ADR檢測結(jié)果顯示為強(qiáng)信號;酮康唑、伊曲康唑在腎上腺皮質(zhì)功能不全中ADR信號較強(qiáng)（酮康唑ROR=15.64，伊曲康唑ROR=23.26），而酮康唑在皮膚及皮下組織疾病中ADR信號強(qiáng)度（ROR=2.81）明顯強(qiáng)于其他藥物。此外，氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎在其說明書中尚未收錄（氟康唑ROR=17.73，伊曲康唑ROR=31.43，伏立康唑ROR=17.06）;氟康唑引起網(wǎng)狀青斑（ROR=10.50）在其說明書中尚未收錄。結(jié)論：臨床醫(yī)務(wù)人員應(yīng)加強(qiáng)對氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑相關(guān)主要ADR差異性的認(rèn)識，在臨床使用過程中，對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎，氟康唑引起網(wǎng)狀青斑等說明書中未提及、但真實(shí)世界發(fā)生率又較高的ADR，以及伊曲康唑?qū)е碌念悗煨谰C合征和腎上腺抑制等雖然說明書中有提及、但檢測結(jié)果呈異常強(qiáng)信號的ADR應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

關(guān)鍵詞 氟康唑;酮康唑;伊曲康唑;伏立康唑;不良反應(yīng);信號挖掘;報告比值比

Excavation and Analysis of ADR Signals of Fluconazole， Ketoconazole， Itraconazole and Voriconazole after Marketing

LIU Hailin1，YUAN Hongmei2，WANG Hu1，DIAO Junlin1，ZHOU Chunqiao1，DING Xiaoli1，ZHANG Xuelin1，DONG Zhi3，WANG Song1（1. Dept. of Pharmacy， the First People s Hospital of Chongqing Liangjiang New District， Chongqing 401121， China;2. Dept. of Pharmacy， Yunyang County Peoples Hospital， Chongqing 404506， China;3. College of Pharmacy， Chongqing Medical University， Chongqing 400046， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To excavate the safety warning signals induced by azole antifungal agents， including fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole after marketing， and to provide references for rational drug use in the clinic. METHODS： Reporting odds ratio （ROR） data mining algorithm was used to investigate signals of adverse drug event （ADE） for fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole from FDA Adverse Event Reporting System （FAERS） during January 1st， 2004 to March 30th， 2019. ROR data mining method was used to excavate the ADR signals of the drugs， and main ADR involved in the safety information of azole antifungal agents instructions were analyzed. RESULTS： A total of 27 831， 5 712，? ? ? 5 381 and 11 333 reports were picked out for fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole， respectively. All of these drugs had exhibited high-risk signals detection by ROR， including medical examination， blood and lymphatic system disorders， renal and urinary disorders， endocrine diseases， hepatobiliary disorders. The hepatotoxic-related ADR signals were mainly concentrated in fluconazole and voriconazole （fluconazole ROR=6.51， voriconazole ROR=14.65）; ADR detection results of Cushings-like syndrome （ROR=24.86） and adrenal suppression （ROR=44.06） by itraconazole showed high-risk signals; ketoconazole and itraconazole had showed a strong ADR signal in adrenocortical dysfunction （ketoconazole ROR=15.64， itraconazole ROR=23.26）， and the signal intensity of ketoconazole? （ROR=2.81） in skin and subcutaneous tissue disorders was significantly higher than that of other drugs. In addition， hemorrhagic cystitis caused by fluconazole， itraconazole and voriconazole were not included in the drug instructions （fluconazole ROR=17.73， itraconazole ROR=31.43， voriconazole ROR=17.06）; netted green spot caused by fluconazole? （ROR=10.50） were not included in the drug instructions. CONCLUSIONS： Clinical staff should pay more attention to the differences in serious ADR related to fluconazole， ketoconazole， itraconazole and voriconazole; particularly some ADRs not mentioned in the drug instructions but have high incidence such as hemorrhagic cystitis caused by fluconazole， itraconazole， voriconazole and netted green spot caused by fluconazole， as well as ADRs mentioned in the drug instructions but have abnormally high signal， such as Cushings-like syndrome and adrenal suppression caused by itraconazole .

KEYWORDS? ?Fluconazole; Ketoconazole; Itraconazole; Voriconazole; ADR; Signal mining; Reporting odds ratio

近年來，隨著器官移植、惡性腫瘤以及免疫缺陷患者的增多，真菌感染在臨床中也愈發(fā)常見[1-2]。隨著抗真菌藥物的廣泛應(yīng)用，該類藥品不良反應(yīng)（ADR）越來越受到臨床的關(guān)注，而臨床上以唑類抗真菌藥物的應(yīng)用最為廣泛，其上市后的ADR發(fā)生率亦最高[3]。唑類抗真菌藥物主要包括咪唑類和三唑類，咪唑類藥物在臨床常用的為酮康唑，而三唑類藥物主要包括氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑，均為廣譜抗真菌藥。其中，酮康唑?yàn)槭讉€用于治療真菌感染的口服唑類藥物，但因其肝毒性，現(xiàn)主要作為淺表部真菌感染的首選治療藥物;而氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑?yàn)橹委熒畈空婢腥镜囊痪€用藥。唑類藥物在抗真菌治療中占有重要地位，但關(guān)于其用藥安全性尚未有文獻(xiàn)系統(tǒng)闡明。

基于自發(fā)呈報系統(tǒng)進(jìn)行ADR的信號檢測和分析，是目前主要的ADR監(jiān)測手段和信號來源，常用于發(fā)現(xiàn)新的、潛在的ADR及評估藥物風(fēng)險，可為用藥決策提供數(shù)據(jù)參考[4]。本研究擬通過對美國FDA藥品不良事件（ADE）報告系統(tǒng)（FDA Adverse Events Reporting System，F(xiàn)AERS）的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析，并結(jié)合中美兩國氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑藥品說明書中的ADR及更新信息，運(yùn)用信號挖掘技術(shù)對上述4種唑類抗真菌藥品涉及的主要ADR進(jìn)行信號分析，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究以美國FDA公眾健康項(xiàng)目（open FDA）數(shù)據(jù)庫作為數(shù)據(jù)來源，其ADE原始數(shù)據(jù)由FAERS導(dǎo)入。FAERS收集了發(fā)生在美國境內(nèi)外用藥相關(guān)的自發(fā)性安全報告及上市后臨床研究報告，且所有ADE數(shù)據(jù)以《國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（Medical Dictionary for Drug Regulatory Activities，MedDRA）的首選語（Preferred terms）進(jìn)行編碼[5]。本研究提取FAERS數(shù)據(jù)庫2004年1月1日-2019年3月30日期間接收的氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑的ADE報告進(jìn)行信號挖掘分析。

1.2 數(shù)據(jù)處理

本研究數(shù)據(jù)提取采用open FDA分析工具，通過對接應(yīng)用程序接口直接提取FAERS數(shù)據(jù)庫中結(jié)構(gòu)化的ADE報告信息。選擇“藥品不良事件（Drug adverse events，ADE）”模塊，為了保證數(shù)據(jù)提取的完整性，限定目標(biāo)藥物通用名（Generic name）為“Fluconazole”“Ketoconazole”“Itraconazole”“Voriconazole”，進(jìn)一步排除重復(fù)和信息不完整的報告，最終得到目標(biāo)藥物為首要懷疑藥物的ADE報告。

1.3 信號檢測方法

比值失衡測量法是ADR信號挖掘常用的一種方法，本研究采用其中的報告比值比（ROR）信號挖掘法，該方法靈敏度較高，且能消除大量偏倚[6]。信號檢測標(biāo)準(zhǔn)為：（1）報告數(shù)a≥3;（2）當(dāng)ROR值的95%置信區(qū)間（CI）下限>1時，即提示一個可疑信號生成，ADR信號越強(qiáng)則提示藥物與ADE之間的關(guān)聯(lián)性越強(qiáng)[7][注：ROR的計算公式為ROR=（a/c）/（b/d）;ROR的95%CI= [eln（ROR）±1.96√（1/a+1/b+1/c+1/d）]]。其具體算法基于四格表，詳見表1。

2 結(jié)果

2.1 ADE報告的基本情況

在排除重復(fù)和信息不完整的報告后，共提取50 257例ADE報告進(jìn)行分析，其中包含氟康唑ADE報告? ? ? 27 831份，酮康唑ADE報告5 712份，伊曲康唑ADE報告5 381份，伏立康唑ADE報告11 333份。上報結(jié)果顯示，排除信息未知的報告，ADE的患者年齡范圍主要在18～64歲之間，其次為65歲及以上老年患者，18歲以下未成年患者ADE報告比例最低;氟康唑ADE中女性報告例數(shù)明顯多于男性，而伊曲康唑和伏立康唑ADE的男性報告例數(shù)明顯多于女性，酮康唑ADE的報告例數(shù)未見明顯性別差異。上述ADE上報人群差異較小，大部分ADE上報人群主要為醫(yī)師和其他醫(yī)務(wù)人員，藥師上報數(shù)量相對較少。酮康唑ADE上報人群主要為其他，所占比例為45.19%，提示酮康唑的ADE引起了患者或其他相關(guān)人員的重視。ADE報告基本情況詳見表2。

2.2 ADR信號及其強(qiáng)度

4種唑類藥物作為同一個類別，其總體ADR信號強(qiáng)度在各組織/器官/系統(tǒng)中存在差異，詳見圖1。由圖1可見，4種唑類藥物涉及的醫(yī)學(xué)檢查、血液和淋巴系統(tǒng)疾病、腎臟和泌尿系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、肝膽疾病等ADR信號強(qiáng)度最為顯著（ROR>2）。在組織/器官/系統(tǒng)中4種唑類藥物的ADR信號檢測結(jié)果見表3。重點(diǎn)組織/器官/系統(tǒng)中4種唑類藥物的ADR信號檢測結(jié)果見表4。

3 討論

酮康唑具有嚴(yán)重的肝毒性，口服使用風(fēng)險大于效益，我國國家食品藥品監(jiān)督管理總局也于2015年6月發(fā)布公告停止酮康唑口服制劑在我國的生產(chǎn)、銷售和使用[8]，因此，酮康唑現(xiàn)主要用于淺表部真菌感染的治療。三唑類是目前治療深部真菌感染的一線藥物，其代表藥物氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑目前均有口服藥及注射劑。三唑類藥物通過抑制真菌中由細(xì)胞色素P450（CYP）介導(dǎo)的甾醇14α-去甲基化酶活性，干擾真菌細(xì)胞中麥角固醇的生物合成，增加細(xì)胞膜的通透性，進(jìn)而抑制真菌生長或誘發(fā)真菌死亡[9]。唑類藥物雖然具備較強(qiáng)的抗真菌作用，但同時也會導(dǎo)致各種ADR而影響患者的治療。因此，本研究針對氟康唑、酮康唑、伏立康唑和伊曲康唑上市后的ADE報告進(jìn)行分析，重點(diǎn)探討了該類藥品說明書及文獻(xiàn)所涉及的嚴(yán)重和常見的ADR在真實(shí)世界中的安全警戒信號狀況。

肝膽系統(tǒng)的損害是唑類抗真菌藥物最常見的ADR。本研究中，氟康唑ADR強(qiáng)信號主要表現(xiàn)在膽道運(yùn)動功能障礙及慢性膽囊炎，酮康唑ADR強(qiáng)信號主要表現(xiàn)在肝囊腫及膽管結(jié)石，伊曲康唑ADR強(qiáng)信號主要表現(xiàn)在肝膽管疾病及高膽紅素血癥，伏立康唑ADR強(qiáng)信號主要表現(xiàn)在脂肪淤積性肝炎及靜脈閉塞性肝病?？拐婢幬镆鸶螕p傷的主要機(jī)制與其對真菌CYP酶系產(chǎn)生抑制作用的同時也抑制了肝臟內(nèi)部的CYP酶系及在肝臟的代謝密切相關(guān)[10-11]。在肝膽系統(tǒng)ADR中，肝毒性較嚴(yán)重，近年來有多例嚴(yán)重肝毒性甚至死亡的報道[12-13]。本研究結(jié)果顯示，氟康唑和伏立康唑檢測出較強(qiáng)的肝毒性ADR信號，與文獻(xiàn)報道的酮康唑具有最嚴(yán)重肝毒性[12]不一致。這種不一致的可能原因?yàn)閷τ谏畈空婢腥?，酮康唑的使用相對其他品種較少。伏立康唑作為治療侵襲性曲霉等真菌感染的首選治療藥物廣泛應(yīng)用于臨床，近年來有不少研究報道了其肝毒性ADR。Tasleem? SH等[14]報道了1例肝功能異?；颊呤褂梅⒖颠蚝笳T發(fā)肝性腦病，并在其肝組織中發(fā)現(xiàn)了菱形晶體，證實(shí)伏立康唑具有肝毒性。一項(xiàng)納入了69 例患者的研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑誘發(fā)肝毒性與患者的血藥濃度水平、肝基礎(chǔ)疾病、CYP2C19 基因多態(tài)性有關(guān)[15]。另一項(xiàng)基于小鼠的代謝組學(xué)研究顯示，伏立康唑的肝毒性與肝細(xì)胞功能障礙、能量代謝、尿素循環(huán)的改變等過程相關(guān)[16]，故臨床使用過程中應(yīng)引起足夠重視，特別是對于合并肝臟基礎(chǔ)疾病的患者。

在腎和泌尿系統(tǒng)疾病中，除酮康唑外，氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑均檢測到出血性膀胱炎的ADR強(qiáng)信號，但藥品說明書中并未對上述ADR進(jìn)行詳細(xì)描述。在Safdar A等[17]的研究中，共納入204例骨髓移植患者，其中14例患者發(fā)生真菌感染，使用低劑量氟康唑（100～200 mg/d）治療，其中3例發(fā)生了嚴(yán)重的出血性膀胱炎。因此，在臨床使用過程中需密切關(guān)注該類ADR的發(fā)生情況。此外，對于腎小管酸中毒、腎小管壞死，4種唑類藥物的ADR信號強(qiáng)度相近。這與文獻(xiàn)報道伊曲康唑和伏立康唑是導(dǎo)致腎毒性的主要抗真菌藥物[18]的結(jié)論一致。因伊曲康唑注射液及伏立康唑注射液中均含有輔料環(huán)糊精，環(huán)糊精是導(dǎo)致腎功能不全的主要原因[18]，但亦有其他研究表明，環(huán)糊精不會引起腎功能不全[19]，因此關(guān)于伏立康唑治療引起腎功能不全的原因還存在爭議。

在內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病方面，由表3可知，酮康唑、伊曲康唑較氟康唑、伏立康唑顯示出更高的信號強(qiáng)度，證明酮康唑、伊曲康唑?qū)?nèi)分泌系統(tǒng)的影響較大。有研究表明，酮康唑已被廣泛認(rèn)為會引起腎上腺皮質(zhì)功能不全[20]，與本研究結(jié)果一致。一項(xiàng)研究通過對9人腎上腺皮質(zhì)組織細(xì)胞株進(jìn)行原代培養(yǎng)，探討酮康唑可能的作用機(jī)制，結(jié)果表明，酮康唑可能通過降低皮質(zhì)酮、17α-羥孕酮和雄烯二酮的水平引起腎上腺皮質(zhì)功能不全[21]，因此臨床需重點(diǎn)關(guān)注。

在抗真菌藥的臨床使用過程中，可能出現(xiàn)多種與皮膚及皮下組織相關(guān)的ADR，包括剝脫性皮炎、紅人綜合征和皮脂溢出等。本研究結(jié)果顯示，氟康唑所致皮膚及皮下組織疾病中的ADR上報例數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)多于其余3種藥物，其中檢測出的網(wǎng)狀青斑及大皰性皮炎在藥品說明書中尚未收錄，而此類ADR信號強(qiáng)度較高，對患者用藥的依從性影響較大，在臨床應(yīng)用中需重點(diǎn)關(guān)注。此外，酮康唑在皮膚及皮下組織疾病中的ADR信號強(qiáng)度明顯強(qiáng)于其余3種藥物，如脂溢性皮炎、頭皮屑、體癬、毛發(fā)結(jié)構(gòu)異常等，提示該藥物引起皮膚及皮下組織ADR的關(guān)聯(lián)性較高。酮康唑是一種中度刺激性藥物，外用酮康唑引起的皮膚及皮下組織疾病可能歸因于其引起的過敏性接觸性皮炎和光敏性接觸性皮炎[22]。臨床上使用該藥物時也應(yīng)注意原發(fā)疾病與ADR的鑒別。

基于FAERS的ADR監(jiān)測存在一定的局限性，如由于無法確認(rèn)服用藥物的人數(shù)，因此不能計算ADR的發(fā)生率;缺少臨床資料，如疾病的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間等; 存在一定的漏報和重復(fù)報告問題[23]。盡管如此，通過該系統(tǒng)進(jìn)行大量數(shù)據(jù)提取，運(yùn)用比值失衡測量法檢測到的ADR信號，仍可能反映藥物與ADR 信號的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)性，具有一定的參考價值[22]，是目前評估藥物安全風(fēng)險中一種高效、便捷的方式。

綜上，本研究通過對FAERS數(shù)據(jù)庫ADE報告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，探索唑類抗真菌藥物氟康唑、酮康唑、伊曲康唑和伏立康唑在真實(shí)世界臨床應(yīng)用中的常見及嚴(yán)重的ADR的差異。醫(yī)務(wù)人員在使用上述4種唑類藥物時，應(yīng)注重其ADR的差異性，在臨床使用過程中，對氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑引起出血性膀胱炎，氟康唑引起網(wǎng)狀青斑等說明書中未提及、但真實(shí)世界發(fā)生率又較高的ADR，以及伊曲康唑?qū)е碌念悗煨谰C合征和腎上腺抑制等雖然說明書中有提及、但檢測結(jié)果呈異常強(qiáng)信號的ADR應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。

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（收稿日期：2019-12-19 修回日期：2020-03-06）

（編輯：劉明偉）