德巴金注射液治療驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的臨床研究

喻燦如，柴文，張?bào)K，周超，鄒冬琴，謝旭芳

1.江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006；2.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江西 南昌 330006

驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)(Convulsive Status Epilepticus，CSE)是常見(jiàn)的神經(jīng)科危重急癥之一，其臨床主要的表現(xiàn)是反復(fù)或持續(xù)的驚厥性癇性發(fā)作，在我國(guó)西南地區(qū)其死亡率高達(dá)15.8%[1]。持續(xù)癲癇發(fā)作可進(jìn)一步誘發(fā)腦損害，影響患者預(yù)后[2]。既往使用地西泮、苯巴比妥及苯妥英鈉等傳統(tǒng)抗癲癇藥物治療CSE，對(duì)于有慢性肺病且肺功能低下的癲癇患者來(lái)說(shuō)，有加重呼吸抑制的風(fēng)險(xiǎn)。而對(duì)一些伴有心臟疾病的老年癲癇患者來(lái)說(shuō)，由于苯妥英鈉的藥物治療量特別接近中毒量，所以極難達(dá)到適宜劑量，且易導(dǎo)致心律失常，加重心臟損害。故尋找迅速起效、安全可靠，且對(duì)于呼吸循環(huán)無(wú)明顯抑制的止驚藥是神經(jīng)科醫(yī)生的共同目標(biāo)。

1 資料與方法

1.1 —般資料選擇2016年1月至2019年4月在江西省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的120例驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者(年齡18～80歲)作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為治療組及對(duì)照組，每組各60名患者。治療組中男性患者32名，女性患者28名，年齡20～80歲，平均年齡(60.0±15.7)歲，其中60周歲以上的老年患者34例；全面性發(fā)作患者51例，局灶性發(fā)作患者9例，其中腦卒中后癲癇20例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后癲癇30例，自體免疫性腦炎4例，其他原因6例。對(duì)照組中男性患者33名，女性患者27名，年齡19～78歲，平均年齡(57.6±18.4)歲，其中60周歲以上的老年患者33例，全面性發(fā)作者56例，部分性發(fā)作患者4例，其中腦卒中后癲癇22例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染后癲癇28例，自體免疫性腦炎4例，其他原因6例。兩組患者年齡、性別、癲癇發(fā)作類型、病因等基本資料比較，均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，診斷均符合以下入組標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)。

入組標(biāo)準(zhǔn)：一次驚厥性發(fā)作持續(xù)超過(guò)5min或兩次及兩次以上發(fā)作，發(fā)作間期意識(shí)未能恢復(fù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①電解質(zhì)紊亂(低鈣、低鎂、低鈉)或低血糖引起的癲癇發(fā)作；②有潛在的代謝性疾病，隨時(shí)有可能因?yàn)榇x性因素糾正發(fā)作終止；③通過(guò)長(zhǎng)程動(dòng)態(tài)腦電圖或視頻腦電圖證實(shí)并非為癲癇發(fā)作。

1.2 方法120例隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，每組各60例，均于入院后詳細(xì)詢問(wèn)病史，記錄患者的病因、性別、年齡、既往病史及用藥歷史、驚厥發(fā)作持續(xù)時(shí)間、腦電圖結(jié)果、頭顱CT或MRI、心電圖結(jié)果。每例患者在用藥前、用藥后每1h(24h內(nèi))檢查1次意識(shí)、心率、呼吸、血壓，并對(duì)呼吸、心血管等不良反應(yīng)(如低通氣、低血壓、心率失常)進(jìn)行記錄。治療組60例：先以德巴金(丙戊酸鈉，Sodium Valproate，VPA)注射液10～15mg/kg負(fù)荷量緩慢靜推，隨后給予1～2mg/(kg·h)維持劑量持續(xù)泵入。對(duì)照組60例：給予地西泮按10～20mg/次靜脈推注，半小時(shí)后苯巴比妥按100～200mg/次，肌肉注射Q8h，驚厥完全控制后維持24h后逐漸減量停藥。臨床發(fā)作完全停止，且48h內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)考慮治療有效，否則為無(wú)效。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料以(±s)表示，進(jìn)行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療組、對(duì)照組療效的比較在120名CSE患者中，治療組有效率78.3%，對(duì)照組為75%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 治療組、對(duì)照組療效的比較[例(%)]

2.2 老年患者治療組、對(duì)照組療效的比較在67例大于60周歲的老年患者中，治療組有效率79.4%，對(duì)照組為75.8%,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見(jiàn)表2。

表2 老年患者治療組、對(duì)照組療效的比較[例(%)]

2.3 老年患者不良反應(yīng)比較在67名老年患者中治療組不良反應(yīng)發(fā)生率2.9%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率27.3%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表3。

表3 老年患者不良反應(yīng)的比較[例(%)]

2.4 治療組中發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)有效率的影響治療組60例患者治療前CSE持續(xù)時(shí)間≤6h者有效率93.5%，＞6h者有效率62.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表4。

表4 治療組中發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)有效率的影響[例(%)]

3 討論

德巴金(丙戊酸鈉，Sodium Valproate，VPA)注射液自二十世紀(jì)八十年代在歐洲獲準(zhǔn)使用后，由于安全性高、療效顯著，成為了臨床常用的抗癲癇藥物。其主要作用機(jī)理與增強(qiáng)γ-氨基丁酸通路及抑制電壓敏感性Na+通道有關(guān)，靜脈給藥后可在幾分鐘內(nèi)迅速達(dá)到穩(wěn)定的血漿濃度[3]。VPA為水溶性化合物，可以通過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦脊液，并對(duì)局部組織刺激小，對(duì)呼吸及心血管系統(tǒng)無(wú)影響，無(wú)網(wǎng)狀激活系統(tǒng)抑制作用，相比于傳統(tǒng)抗癲癇藥物，其對(duì)行為和認(rèn)知的影響較小，而且可以自由過(guò)渡到維持口服治療[4,5]。

本臨床研究顯示，對(duì)于CSE患者給予VPA注射液治療與地西泮聯(lián)合苯巴比妥傳統(tǒng)一線藥治療的療效相當(dāng)，這一結(jié)果與既往的國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果相符[6-9]。目前國(guó)內(nèi)對(duì)于老年性驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)的研究較少，本研究對(duì)比了兩組大于60歲老年患者的療效，發(fā)現(xiàn)并無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在Nene等[10]的研究中，對(duì)于大于60歲老年患者給予丙戊酸鈉聯(lián)合地西泮與左乙拉西坦聯(lián)合地西泮對(duì)比治療，同樣發(fā)現(xiàn)療效無(wú)明顯差異。在一項(xiàng)關(guān)于丙戊酸鈉與其他抗癲癇藥物治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的療效Meta分析中，發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉在聯(lián)合勞拉西泮治療時(shí)，療效和左乙拉西坦聯(lián)合勞拉西泮相當(dāng)；在和苯巴比妥的療效對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，治療CSE時(shí)二者無(wú)明顯差異，而對(duì)于復(fù)雜部分性發(fā)作癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，丙戊酸鈉療效優(yōu)于苯巴比妥[11]。以上研究也證實(shí)在治療癲癇持續(xù)狀態(tài)方面，VPA的療效并不劣于其他抗癲癇藥物。

在安全性方面，使用VPA治療的67名老年患者中，治療組中11例既往有肺部和(或)心臟疾患，有1例出現(xiàn)血氧下降，考慮與該患者既往有慢性阻塞性肺病史且繼發(fā)肺部感染有關(guān)。其余10例血壓、呼吸、心律及血氧飽和度與用藥前比無(wú)明顯變化。而對(duì)照組在使用地西泮聯(lián)合苯巴比妥治療后有5例患者出現(xiàn)呼吸節(jié)律的變化并伴血氧下降，其中有2例行氣管插管；4例患者出現(xiàn)血壓下降以及心率變化。在一項(xiàng)關(guān)于首劑快速、大劑量靜注VPA的耐受性及安全性的研究中，發(fā)現(xiàn)VPA有著更好的耐受性，并且對(duì)血壓影響小[12]。多項(xiàng)Meta分析[9,11,13]都證實(shí)與地西泮相比，靜脈注射丙戊酸鈉治療CSE風(fēng)險(xiǎn)率明顯降低。此外，本研究對(duì)治療組癲癇發(fā)作持續(xù)時(shí)間對(duì)療效的影響也進(jìn)行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未超過(guò)6h的患者療效優(yōu)于超過(guò)6h的患者，且持續(xù)時(shí)間越短，療效越好，提示早期干預(yù)治療對(duì)于預(yù)后有很大影響。

綜上所述，在驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)治療方面，德巴金注射液是一種起效快、安全的廣譜抗癲癇藥，與地西泮等傳統(tǒng)一線抗癲癇藥物相比療效相當(dāng)。由于其對(duì)患者的循環(huán)呼吸無(wú)抑制作用，可作為老年驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)患者，尤其是伴有肺部和(或)心血管系統(tǒng)疾病老年患者的首選治療用藥。