維持性血液透析患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)與血管通路失功 的相關(guān)研究

喬 蕾 吳甫民 雷京紅 任 翃 陳 娣

北京航天總醫(yī)院腎內(nèi)科，北京 100076

血管通路的科學(xué)化建立是保證良好血液透析的重要前提條件，而血管通路失功是目前導(dǎo)致血液透析療效低下的主要原因[1]。血栓、管腔堵塞或狹窄等原因?qū)е卵芡肥Ч蜓髁繙p少以致供血嚴(yán)重不足[2]。透析患者中，因炎性物質(zhì)導(dǎo)致血管內(nèi)出現(xiàn)炎性反應(yīng)，但臨床中并未出現(xiàn)全身或局部感染，僅體現(xiàn)為炎性因子表達(dá)水平較高，同時(shí)因持續(xù)發(fā)炎狀態(tài)，進(jìn)而炎性因子表達(dá)逐漸升高。微炎性反應(yīng)是非微生物引發(fā)的、炎性細(xì)胞因子和炎性標(biāo)志物持續(xù)輕度增高，導(dǎo)致各種慢性并發(fā)癥低強(qiáng)度進(jìn)展的一種非顯性炎性狀態(tài)。尿毒癥進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致患者腎臟衰竭，此時(shí)血管病變程度顯著升高，因而使患者處于微炎性反應(yīng)狀態(tài)。研究表明，微炎性反應(yīng)是導(dǎo)致糖尿病、冠心病血管病變的原因之一，但其與血液透析患者血管通路失功是否存在因果關(guān)系仍需進(jìn)一步研究[3]。本研究探討尿毒癥維持性血液透析患者微炎性反應(yīng)狀態(tài)與血管通路失功之間的關(guān)系，為以后該方向研究奠定基礎(chǔ)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取北京航天總醫(yī)院血透中心2016 年01 月至2020年01 月收治接受血液透析治療的腎臟病終末期患者75例，男性39 例，女性患者36 例，其內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）＜10 ml/min。按血液透析情況不同分為三組，首次行動(dòng)靜脈內(nèi)瘺腎衰竭終末期患者為1 組（n=25），年齡26～71 歲，透析時(shí)間在7～55個(gè)月；血液透析（使用超純透析液）未發(fā)生血管通路失功患者為2 組（n=25），年齡23～72 歲，透析時(shí)間8～56個(gè)月；血液透析（使用超純透析液）發(fā)生血管通路失功患者為3 組（n=25），年齡25～70 歲，透析時(shí)間9～57 個(gè)月。三組患者臨床基本特征比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。納入患者在觀察期間均無(wú)嚴(yán)重肝臟疾病、發(fā)熱、感染、哮喘、腫瘤、心臟衰竭、活動(dòng)性潰瘍等急性炎性反應(yīng)及活動(dòng)性疾病。排除具有低血容量（脫水過(guò)多、腹瀉、低血壓等）狀況易引發(fā)內(nèi)瘺失功患者。

表1 三組患者臨床基本特征情況

1.2 觀察指標(biāo)

1.2.1 臨床生化指標(biāo)

全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、白蛋白（albumin，ALB）、三酰甘油（triglyceride，TG）、血紅蛋白（hemoglobin，HB）、 血 小 板（platelet，PLT）、 總 膽 固 醇（total cholesterol，TC）、 纖 維 蛋 白 原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、脂蛋白a（lipoprotein a，LPa）、低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）及高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）等臨床生化指標(biāo)。

1.2.2 炎性指標(biāo)

ELISA 法測(cè)定患者血清中白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor -α，TNF-α），單核細(xì)胞趨化因子-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）。乳膠增強(qiáng)免疫透射比濁法（latex-enhanced immunoturbidimetric assay，LEITD）測(cè)定患者血超敏C 反應(yīng)蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）。

血清中IL-6 正常值為56.37～150.33 pg/ml；TNF-α的參考值（1.14±0.04）mg/ml，超過(guò)正常值即顯示陽(yáng)性[5]；MCP-1 通過(guò)ELISA 染色，當(dāng)待測(cè)抗體顏色越深代表陽(yáng)性程度越強(qiáng)，無(wú)色或極淺為陰性反應(yīng)；hs-CRP 水平超過(guò)正常值范圍并＞10 mg/L 時(shí)顯示陽(yáng)性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS21.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料采用表示，多組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；相關(guān)性研究采用Pearson相關(guān)分析，當(dāng)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生化指標(biāo)比較

三組患者ALB、Fib、HB、TG、LPa 和HDL 比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義； 三組患者ESR、PLT、TC 和HDL 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，第3 組患者ESR 和PLT 均高于第1 組和第2 組患者；HDL均低于第1 組和第2 組患者；TC 高于第2 組患者，但低于第1 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表2）。

2.2 炎性指標(biāo)比較

三組患者血清hs-CRP、 TNF- α、IL-6 和MCP-1 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；進(jìn)一步兩兩比較，第3組患者血清hs-CRP、 TNF- α、IL-6 和MCP-1 均高于第1組和第2 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）。

2.3 相關(guān)性分析

患者血清hs-CRP 水平與ESR 和HDL 呈正相關(guān)（P＜ 0.05）；與 PLT 和TC 呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05），見表4。

3 討論

血管通路建立需要根據(jù)患者年齡、腎功能衰竭原發(fā)病因及可逆程度、入住單位硬性條件等多方面因素進(jìn)行考量，同時(shí)需要精湛的操作技術(shù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。腎功能衰竭會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)氧化反應(yīng)，使機(jī)體處于全身慢性炎性狀態(tài)[6]。該炎性狀態(tài)是由機(jī)體內(nèi)多種物質(zhì)激活單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)而形成的，通常在臨床中無(wú)明顯癥狀。研究表明，IL-6、TNF-α、hs-CRP 等相關(guān)臨床指標(biāo)中，以hs-CRP 對(duì)炎性狀態(tài)的反映最為敏感，并與預(yù)后具有密切關(guān)聯(lián)，因此當(dāng)hs-CRP 水平超過(guò)正常值范圍并＞10 mg/L 時(shí)，被認(rèn)定為機(jī)體處于創(chuàng)傷、感染、壞死、腫瘤或炎性疾病等急性炎性狀態(tài)[7]。目前，臨床將血清hs-CRP 在10～15 mg/L 表示為微炎性反應(yīng)狀態(tài)。腎衰竭本身可導(dǎo)致炎性反應(yīng)，hs-CRP 作為一種炎性反應(yīng)蛋白，可作為慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)下細(xì)胞因子產(chǎn)生的重要標(biāo)識(shí)，同時(shí)也是標(biāo)志維持性血液透析慢性炎性反應(yīng)狀態(tài)事物重要指示[8]。但由于尿毒癥患者在行治療前就已處于微炎性反應(yīng)狀態(tài)，無(wú)法確定導(dǎo)致微炎性反應(yīng)的病因及機(jī)制，因此只能認(rèn)為是患者潛在低水平內(nèi)毒素血癥引發(fā)。

表2 三組患者臨床生化指標(biāo)比較

表2 三組患者臨床生化指標(biāo)比較

注：與1 組比較，* P ＜0.05；與2 組比較，# P ＜0.05

指標(biāo) 1 組（n=25） 2 組（n=25） 3 組（n=25） F 值 P 值ESR（mm/h） 40.87±21.36 47.44±18.93* 62.48±17.69*# 4.12 ＜0.05 ALB（g/L） 33.14±4.89 35.18±5.26 30.65±4.82 5.01 ＞0.05 Fib（g/L） 4.65±0.78 4.72±0.87 4.53±0.96 4.65 ＞0.05 HB（g/L） 78.63±9.67 80.31±7.05 83.67±11.09 8.44 ＞0.05 PLT（109/L） 130.69±45.34 160.57±74.30* 198.52±72.68*# 9.21 ＜0.05 TC（mmol/L） 4.23±1.05 3.86±1.02* 3.98±1.24*# 3.12 ＜0.05 TG（mmol/L） 1.31±0.58 1.29±0.51 1.33±0.83 4.21 ＞0.05 LPa（mg/L） 335.7±210.2 344.8±303.4 347.6±427.3 9.78 ＞0.05 LDL（mmol/L） 2.46±0.95 2.44±0.68 2.53±0.95 4.56 ＞0.05 HDL（mmol/L） 1.05±0.32 1.02±0.20* 0.94±0.16*# 4.78 ＜0.05

表3 三組患者炎性指標(biāo)比較

表3 三組患者炎性指標(biāo)比較

注：與1 組比較，* P ＜0.05；與2 組比較，# P ＜0.05

指標(biāo) 1 組（n=25） 2 組（n=25） 3 組（n=25） F 值 P 值hs-CRP（mg/L） 11.23±1.54 13.16±3.71* 15.56±2.53*# 5.13 ＜0.05 TNF- α（pg/ml） 53.17±11.64 54.96±8.46* 65.12±10.01*# 9.87 ＜0.05 IL-6（pg/ml） 160.83±10.26 165.73±9.57* 172.11±15.04*# 8.62 ＜0.05 MCP-1（pg/ml） 53.58±7.23 58.26±8.15* 60.52±12.03*# 8.12 ＜0.05

表4 血清hs-CRP 與生化指標(biāo)相關(guān)性分析

內(nèi)膜增生、血栓形成是導(dǎo)致血管通路堵塞進(jìn)而使其功能喪失的主要機(jī)制[9]。內(nèi)膜增生的成分主要包括肌成纖維細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，增生數(shù)量過(guò)多會(huì)導(dǎo)致血管通路明顯狹窄。目前，心血管病變與炎性狀態(tài)之間的關(guān)系研究已在實(shí)踐中得到證實(shí)，但與尿毒癥血管通路功能之間的關(guān)系研究還相對(duì)較少，無(wú)法在實(shí)踐中得到證實(shí)[10]。本研究結(jié)果顯示，第3 組患者ESR 和PLT 均高于第1 組和第2 組患者；HDL 均低于第1 組和第2 組患者；TC 高于第2 組患者，但低于第1 組患者；第3 組患者血清hs-CRP、 TNF- α、 IL-6 和MCP-1 均高于第1 組和第2 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。hs-CRP、IL-6 和TNF-α 是國(guó)際醫(yī)學(xué)組織認(rèn)證的炎性指標(biāo)[11]。hs-CRP 和MCP-1 炎性指標(biāo)在血管通路病變表達(dá)上明顯高于hs-CRP 不超過(guò)＜10 mg/L 的患者，表明炎性反應(yīng)加重導(dǎo)致血管通路內(nèi)皮功能障礙。因此，本研究進(jìn)一步行相關(guān)性分析，患者血清hs-CRP 水平與ESR 和HDL 呈正相關(guān)；與 PLT 和TC 呈負(fù)相關(guān)。患者血液透析內(nèi)瘺穿刺局部分泌大量炎性因子，炎性反應(yīng)加劇，橈動(dòng)脈血管壁內(nèi)膜大量增生，內(nèi)膜厚度與炎性反應(yīng)程度呈正相關(guān)，即血管內(nèi)膜增生厚度越厚，內(nèi)瘺堵塞狹窄率越高，當(dāng)堵塞達(dá)到一定程度則血管通路功能會(huì)發(fā)生障礙。三組患者ALB 均值均偏低與正常水平，表明所有患者的營(yíng)養(yǎng)攝入均不足。因此，血管局部炎性反應(yīng)對(duì)尿毒癥患者血管通路失功可能起著重要作用[12]。

綜上所述，炎性反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致尿毒癥患者的血管內(nèi)皮功能和氧化應(yīng)激發(fā)生紊亂，間接證實(shí)與血管通路病變存在密切關(guān)聯(lián)。血管局部炎性因子的激活，是導(dǎo)致血管通路失功的原因之一，因此深入探究微炎性狀態(tài)在血管通路失功中的作用具有重要臨床意義。