利伐沙班治療靜脈血栓栓塞癥患者的臨床療效

黨永康 烏 蘭 楊 柳 姜學(xué)超

赤峰市醫(yī)院血管外科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000

深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis， DVT）多 見(jiàn)于下肢的深靜脈，而其他部位發(fā)生DVT 栓概率小于10.0%[1]。肺栓塞是指由內(nèi)或外源性因素作用下形成的栓子阻塞肺動(dòng)脈及其分支，引起肺部循環(huán)和呼吸功能障礙的一種綜合征。50%下肢DVT 可進(jìn)展為肺栓塞，79%肺栓塞患者常伴有下肢DVT，因此下肢DVT 和肺栓塞是同一種疾病兩種不同表現(xiàn)形式，故臨床上將二者統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism， VTE）。VTE病死率位于腫瘤和心肌梗死之后[2-3]，隨著年齡增長(zhǎng)，VTE 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，自2007—2016 年期間，中國(guó)VTE 患者住院率增加了五倍以上[3-5]。 VTE 以抗凝治療為主，積極有效的抗凝治療可降低80%～90%VTE 再發(fā)風(fēng) 險(xiǎn)[5-7]。本研究探討利伐沙班抗凝藥物治療VTE 臨床療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取赤峰市醫(yī)院2017 年09 月至2019 年06 月收治70 例VTE 患者，男性44 例，女性26 例，年齡28～70歲，平均（50.0±12.0）歲。根據(jù)抗凝治療方案不同分為對(duì)照組（n=34）和觀察組（n=36）。對(duì)照組，男性22例，女性12 例，平均（48.7±16.4）歲；觀察組，男性22 例，女性14 例，平均（49.3±15.8）歲，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初次發(fā)病的單側(cè)混合型DVT 或VTE患者；（2）發(fā)病時(shí)間小于14 d；（3）完成90 d 及以上抗凝治療及隨訪；（4）入組患者年齡≥18 周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠或哺乳期婦女；（2）急性期VTE 患者接受溶栓治療；（3）活動(dòng)性出血或有高出血風(fēng)險(xiǎn)；（4）禁用低分子肝素、華法林和利伐沙班進(jìn)行治療；（5）肝、腎功能不全患者；（6）不能完成肺動(dòng)脈計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomographic angiography，CTA）檢查的肺栓塞患者；（7）存在下肢動(dòng)脈疾病的患者。

1.3 方法

1.3.1 一般治療

兩組患者入院后，對(duì)患者的患側(cè)肢體進(jìn)行制動(dòng)，禁止擠壓并按摩患肢，觀察患肢腫脹程度、皮溫等變化。對(duì)于下肢DVT 合并肺栓塞患者同時(shí)應(yīng)給予密切監(jiān)測(cè)患者血氧飽和度、生命體征；對(duì)有胸痛、咯血等合并癥患者給予對(duì)癥治療。

1.3.2 抗凝治療

對(duì)照組患者采用傳統(tǒng)抗凝藥物給予低分子肝素鈣每公斤體重100 單位，每12 h 進(jìn)行皮下注射，同時(shí)聯(lián)合使用華法林3 mg， 1 次/d，口服抗凝。當(dāng)?shù)头肿痈嗡剽}與華法林聯(lián)合使用4 天后開(kāi)始監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)比值（international normalized ratio，INR），當(dāng)INR 在2.0～3.0 范圍內(nèi)，停用低分子肝素鈣，繼續(xù)華法林抗凝治療，定期規(guī)律檢測(cè)INR（通常為3～4 天/次，最長(zhǎng)不超過(guò)7 d）。根據(jù)INR 值調(diào)整華法林的口服劑量，以將INR 的值穩(wěn)定在2.0～3.0 范圍內(nèi)。出院后長(zhǎng)期規(guī)律口服華法林抗凝，華法林的使用劑量仍需根據(jù)檢測(cè)的INR 值調(diào)整。

觀察組患者入院后給予一般治療的同時(shí)，連續(xù)21 天給予利伐沙班15 mg，2 次/d 口服；21 天后改為利伐沙班20 mg ，1 次/d 口服，規(guī)律抗凝。

1.4 觀察指標(biāo)

在治療90 天后進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期2019 年 12 月 31 日。（1）觀察并比較治療前與治療后90 天經(jīng)皮氧分壓（transcutaneous oxygen pressure，TcpO2）：患者患側(cè)肢體足背部進(jìn)行測(cè)量，電腦程序自動(dòng)檢測(cè)出TcpO2數(shù)值并記錄，更換不同的測(cè)試位點(diǎn)，連續(xù)測(cè)量三次，取平均值。（2）靜脈通暢情況[8-9]：將靜脈通暢情況分為完全通暢、部分通暢、不通暢，并將下肢靜脈分成7 段，分別為髂總靜脈、髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛后及肌間靜脈。各段靜脈全部通暢記錄為完全通暢，任意一段為部分通暢記錄為部分通暢；統(tǒng)計(jì)并計(jì)算完全通暢率，完全通暢率=（完全通暢例數(shù)/總例數(shù)）×100%。（3）觀察和比較治療后90 天 與治療前的肺動(dòng)脈CTA，確定血栓溶解的情況。肺栓塞患者CT 效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]：治愈：缺損肺段數(shù)完全消失；顯效：缺損肺段數(shù)減少6～9 個(gè)或缺損肺段減少＞75%；好轉(zhuǎn)：缺損肺段數(shù)減少1～6 個(gè)或缺損肺段減少＞50%；無(wú)效：缺損肺段數(shù)無(wú)明顯變化；復(fù)發(fā)：缺損肺段數(shù)較前增加；死亡。總有效率=[（治愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總例數(shù)] ×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用 SPSS 13.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)P＜0.05 時(shí)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 經(jīng)皮氧分壓比較

治療前，兩組患者的TcpO2比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后90 天，兩組患者TcpO2較治療前改善，觀察組患者的TcpO2高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05，表1）。

表1 兩組患者治療前后TcpO2 比較（mmHg，）

表1 兩組患者治療前后TcpO2 比較（mmHg，）

注：與治療前比較，# P＜0.05；治療后90天與對(duì)照組比較，* P＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間 對(duì)照組（n=34） 觀察組（n=36）TcpO2 治療前 40.68±15.44 39.63±17.06 治療后90 天 52.38±10.84# 58.13±11.22# *

2.2 完全通暢率比較

觀察組患者完全通暢率為83.4%（30/36）高于對(duì)照組患者55.9%（19/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，（χ2=6.275，P=0.012，表2）。

表2 兩組患者治療后完全通暢率比較

2.3 血栓溶解有效率比較

對(duì)照組患者血栓溶解總有效率為79.41%（27/34）低于觀察組患者83.33%（30/36），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。隨訪肺動(dòng)脈CTA 結(jié)果見(jiàn)圖1。

圖1 觀察組患者服用利伐沙班治療前后肺動(dòng)脈CTA 示意圖

3 討論

VTE 是血管外科常見(jiàn)的靜脈系統(tǒng)疾病，具有高發(fā)病率、病死率等特點(diǎn)。本研究結(jié)果顯示，兩種抗凝藥物臨床療效存在差異，觀察組患者完全通暢率高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明兩種抗凝藥物治療VTE 時(shí)抗凝機(jī)制不同。首先華法林主要作用于凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ，通過(guò)抑制上述因子的γ-羧化并喪失生物活性，達(dá)到抗凝目的。華法林劑量—效應(yīng)關(guān)系有很大的個(gè)體之間的差異，當(dāng)INR 值大于3.0 時(shí)，臨床相關(guān)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加20%；當(dāng)INR 值小于2.0 時(shí)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)升高[11]。雖然臨床上可以通過(guò)測(cè)定凝血酶原時(shí)間（prothrombin time， PT）及INR 監(jiān)測(cè)華法林抗凝的效果和口服劑量的調(diào)整，但即使INR 達(dá)到指南推薦的治療范圍，也未必可以達(dá)到真正的抗凝作用；且少數(shù)患者可能存在凝血因子Ⅸ的突變，盡管PT 無(wú)明顯延長(zhǎng)，卻仍有可能引起出血。而新型口服抗凝藥物利伐沙班，其對(duì)游離和結(jié)合Ⅹa 具有高選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性，還可以抑制凝血酶原酶復(fù)合物。在減少凝血酶生成的過(guò)程中，不會(huì)影響機(jī)體生理性止血的作用，同時(shí)也不會(huì)干預(yù)其對(duì)機(jī)體止血系統(tǒng)的正常調(diào)節(jié)作用，維持利伐沙班抗凝的高穩(wěn)定性，從而相對(duì)降低出血、血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療后90 天，兩組患者TcpO2較治療前改善，觀察組患者的TcpO2高于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。TcpO2可以反映在靜脈疾病中組織缺氧情況，能立刻從數(shù)值反映出來(lái)。數(shù)值越低，缺氧情況越嚴(yán)重。對(duì)于下肢DVT 患者，下肢血流量及流速下降，血氧運(yùn)輸量下降，TcpO2可出現(xiàn)下降。利伐沙班在治療血栓過(guò)程中，血栓溶解更優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，使得下肢靜脈血流情況改善更加明顯。在隨訪結(jié)束時(shí)，兩組患者均出現(xiàn)1 例復(fù)發(fā)，對(duì)照組患者血栓溶解總有效率低于觀察組患者，表明利伐沙班在治療VTE 時(shí)具有良好的臨床療效，不增加不良事件。

表3 兩組患者治療后血栓溶解情況

綜上所述，利伐沙班治療VTE 優(yōu)于華法林，但利伐沙班雖克服了傳統(tǒng)抗凝藥物的局限性，對(duì)于重度腎損害（肌酐清除率＜30 ml/min）、中度肝損害（Child-Pugh B 類的肝硬化）患者利伐沙班是禁用。同時(shí)利伐沙班缺乏解毒劑或在遇到危及生命的出血時(shí)缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的逆轉(zhuǎn)策略，以及難以量化在緊急情況下可用的檢測(cè)抗凝程度[12]。對(duì)于VTE 患者應(yīng)根據(jù)患者自身危險(xiǎn)因素進(jìn)行探討分析，在臨床上要注意引起VTE 的一過(guò)性危險(xiǎn)因素，同時(shí)還要及時(shí)發(fā)現(xiàn)持久性存在和原因不明的危險(xiǎn)因素，制定適宜、有效的抗凝方案。本研究的不足：（1）樣本例數(shù)相對(duì)較少，可能存在局限性；（2）在研究中，隨訪終點(diǎn)是90天，對(duì)于某些患者可能不是治療終點(diǎn)，需根據(jù)患者情況決定抗凝療程以及后續(xù)的抗凝方案。