從氣虛腑實證談膿毒癥的胃腸功能障礙機制

張慶 劉清泉 蔡陽平

膿毒癥病死率高,在疾病過程中胃腸道是最早受累且恢復最晚的臟器,同時胃腸功能能障礙又可導致腸道菌群移位,內毒素吸收入血加重膿毒癥病情,故胃腸功能障礙在膿毒癥的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。膿毒癥胃腸功能障礙指膿毒癥患者出現(xiàn)喂養(yǎng)不耐受、消化吸收功能障礙,臨床表現(xiàn)有惡心嘔吐、胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘、腹腔內高壓等臨床癥狀。在治療原發(fā)病基礎上西醫(yī)治療還包括早期腸內營養(yǎng)、抑酸、促胃腸動力、調整腸道菌群等,但臨床效果仍差強人意。近年中醫(yī)藥在干預膿毒癥胃腸功能障礙方面發(fā)揮了一定優(yōu)勢。

1 氣虛腑實在膿毒癥胃腸功能障礙中的成因

膿毒癥胃腸功能障礙屬中醫(yī)的“痞滿”“便秘”“腹脹”等范疇。病位在腹部臟腑,主要包括脾胃和腸。先發(fā)為膿毒癥、再發(fā)為胃腸功能障礙,談氣虛腑實在膿毒癥胃腸功能障礙中的成因,首先談膿毒癥的成因。外感毒邪與內生毒邪是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的基礎?！罢龤馓撚谝粫r,邪氣突盛而爆發(fā)”,《成方便讀》云“脾胃一虛……衛(wèi)氣不固,則外邪易感”,脾氣虛、正氣不足,外邪侵犯機體進一步產(chǎn)生內生毒邪,內外毒邪交織損傷脈絡、臟腑是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的基礎,而毒邪又累及脾胃和腸。“五臟者,藏精氣而不泄,故滿而不能實；六腑者,傳化物而藏,故實而不能滿”,臨床可見脾氣虛、胃腸腑實證。王今達教授認為毒熱、瘀血、虛“三證”是膿毒癥的病因,病性屬于虛實夾雜,內外毒邪、瘀血導致脾虛失運化,脈絡瘀滯胃失通降、腸失傳導,“清氣在下則生飧泄,濁氣在上則生脹”,發(fā)為氣虛腑實,見胃腸功能障礙諸癥。曹書華教授認為腑氣不通也可導致膿毒癥,這一點與現(xiàn)代醫(yī)學認為膿毒癥與胃腸功能障礙間的惡性循環(huán)相符。

2 氣虛腑實是膿毒癥胃腸功能障礙的重要病機

目前,現(xiàn)代醫(yī)學對膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的機制有較清晰的認識,其病機主要有腸道機械屏障受損,免疫屏障紊亂,生物屏障失調。

2.1 氣虛腑實與腸道機械屏障受損

腸道機械屏障指腸道內上皮細胞與細胞間的緊密連接,使內環(huán)境與腸腔內有害物質隔絕,從而避免腸道細菌移位、毒素入血導致感染,這種機械屏障的完整性與腸道正常的微循環(huán)、正常的細胞代謝等密切相關,這與“正氣存內,邪不可干”理念一致?！靶爸鶞?其氣必虛”,機械屏障受損有直接損傷和間接損傷兩種途徑,直接損傷主要是膿毒癥大量炎性因子或致病菌直接作用于腸道黏膜,黏膜充血、水腫、滲出,腸上皮細胞受損、細胞間糖萼損傷,同時腸道致病菌及毒素乘虛而入。間接損傷主要指腸道微循環(huán)障礙,微循環(huán)灌注不足,尤其是在膿毒性休克時呈現(xiàn)低排高阻現(xiàn)象,血液淤滯于腸道微循環(huán),腸上皮細胞缺血缺氧凋亡、壞死、脫落。直接或間接損傷是腸上皮炎性反應的結果,在腸道炎性反應時大量吞噬細胞在吞噬、消化病原體和細胞崩解碎片的過程中又可產(chǎn)生過多的活性氧誘導機體發(fā)生嚴重的氧化應激反應,氧化產(chǎn)物堆積于腸道,堆積物又可造成腸上皮細胞的直接損傷,直接損傷和間接損傷形成惡性循環(huán),致使腸道黏膜水腫、腸上皮凋亡壞死、腸動力下降,出現(xiàn)惡心嘔吐、胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘、腹腔內高壓等腸道功能障礙癥狀[1-3]。

《素問·臟氣法時論篇》“脾病者,虛則腹?jié)M腸鳴,餮泄食不化”；《脈經(jīng)》卷二“脾虛……腹?jié)M,氣逆,霍亂,嘔吐”；《圣濟總錄》卷四十四“脾氣……若虛則生寒,令人心腹脹滿,水谷不消,噫氣吞酸,食輒嘔吐,霍亂泄利”；《本草經(jīng)疏》“脾虛十二證,飲食勞倦,傷脾發(fā)熱,飲食不消化,屬脾氣虛……脾虛屬氣虛……痞氣,屬脾氣虛及氣郁所致”。由以上條文可知惡心嘔吐、胃潴留或返流、腹脹癥狀與脾氣虛密切相關?！鹅`樞·脹論》“胃脹者,腹?jié)M、胃脘痛,鼻聞焦臭,妨于食,大便難”；《傷寒論》“陽明之為病,胃家實是也”；《本草經(jīng)疏》“胃實六證……大便多燥”；“六腑以通為用、以降為順”；《素問·靈蘭秘典論篇》“大腸者,傳道之官,變化出焉”,而“胃家”是胃與腸的簡稱,胃腸均屬于陽明經(jīng),《傷寒論》陽明病實證篇多有大便燥、大便難的癥狀,予承氣方治之,即使是治“脾約”的麻子仁丸也是提到大便硬,運用潤下法,可見腹脹、便秘與胃腸的腑實證密切相關。另外無論是腸道局部炎癥反應還是病理代謝產(chǎn)物的堆積或是局部循環(huán)的瘀血,從中醫(yī)角度來看均屬于內生毒邪,屬腑實證。

2.2 氣虛腑實與腸道免疫、生物屏障受損

維護腸道微生物穩(wěn)態(tài)、抵御病原體的入侵是腸道黏膜免疫系統(tǒng)的主要作用,而腸道菌群是腸道黏膜免疫系統(tǒng)發(fā)育和維持腸道穩(wěn)態(tài)的重要物質,所以腸道免疫屏障和生物屏障密不可分。腸道免疫屏障起著監(jiān)控、調節(jié)、殺滅腸道病原體的作用,避免腸道病原體侵襲,同時也是全身炎癥反應的啟動因子,應急狀態(tài)時分泌大量促炎因子,引起瀑布式的炎癥反應導致臟器損傷。腸集合淋巴結是腸黏膜免疫反應的主要誘導部位,含各種必須的免疫活性細胞。膿毒癥可導致腸集合淋巴結中淋巴細胞水平降低,致機體對有害病原菌產(chǎn)生耐受或無免疫應答,而對無害的抗原進行免疫排斥,腸道微生態(tài)平衡打破,炎性細胞浸潤、腸上皮氧化應急,黏膜被破壞、脫落,大量有害代謝產(chǎn)物堆積又加重腸道菌群失調,進一步破壞機械屏障導致胃腸功能障礙[4],出現(xiàn)惡心嘔吐、胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘、腹腔內高壓等臨床癥狀。

“脾主衛(wèi)外”,《衛(wèi)生寶鑒》“衛(wèi)氣者,所以溫分肉,充皮毛,肥腠理,司開合,此皆衛(wèi)外而為固也”。衛(wèi)氣循行于肌表、黏膜,消化道通于外界,衛(wèi)氣亦循行于此。脾為后天之本,主運化,氣血生化之源,推陳致新,為人體提供維持正常生命活動的必須物質,濡養(yǎng)五臟六腑,維持人體的內外平衡,抵御外邪。脾胃之氣的強弱與人體抗病能力息息相關,有醫(yī)家提出未病護脾可防發(fā)病,已病健脾可促病愈,病愈補脾可防復發(fā)[5],可見脾的功能與現(xiàn)代醫(yī)學的免疫功能相似,脾氣足則邪氣不可擾在某種意義上這相當于腸道免疫屏障的監(jiān)控、調節(jié)、消滅病原體的作用,所以腸道黏膜的免疫功能與脾氣的衛(wèi)外功能相似?！镀⑽刚摗贰吧w元氣之充足,皆由脾胃之氣無所傷,而后能滋味養(yǎng)臟腑”,“脾主衛(wèi)外”失調的根本在脾虛運化失職,五臟失養(yǎng),邪氣來湊則發(fā)病,所以脾虛的本質可認為是免疫功能的改變,脾虛與細胞免疫、體液免疫紊亂相關,與腸道黏膜免疫功能降低亦相關,而腸道菌群生理功能與脾胃功能相通,腸道菌群失調與脾虛關密切[6]。所以膿毒癥胃腸功能障礙腸道黏膜免疫屏障、生物屏障受損與中醫(yī)脾氣虛相似。腸道三大屏障的受損互為因果形成惡性循環(huán),機械屏障受損導致免疫功能紊亂、生物功能失調,免疫、生物功能損傷加重機械屏障損傷,這與中醫(yī)因虛致實、因實致虛理論一致,所以從中醫(yī)角度看膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的主要機制與氣虛腑實證不謀而合(見圖1)。

3 益氣通腑法治療胃腸功能障礙現(xiàn)狀

圖1 膿毒癥胃腸功能障礙氣虛腑實機制

膿毒癥胃腸功能障礙的中醫(yī)辨證不完全拘于氣虛腑實證,但氣虛與腑實二證出現(xiàn)的機率卻很高。閆春江等[7]對9個中英文獻及臨床數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)的檢索,共納入697篇文獻,受試者49112例,發(fā)現(xiàn)氣虛證出現(xiàn)的頻數(shù)為1023次、腑實證出現(xiàn)的頻次為532次?？琢⒌萚8]聚類分析結果顯示膿毒癥胃腸功能障礙患者中腸熱腑實占31.2%,氣虛證占21.2%。運用益氣通腑治法的醫(yī)家也頗多：劉清泉教授用生黃芪30～90 g、生大黃15 g、厚樸15 g、當歸30 g水煎直腸點滴給藥治療膿毒癥胃腸功能障礙,他認為對于這樣的患者邪氣雖實,正氣已虛,組方體現(xiàn)了益氣通腑的治療思路[9]。李國臣等[10]通過分析膿毒癥胃腸功能障礙方劑組方規(guī)律發(fā)現(xiàn)46個治療膿毒癥胃腸功能障礙的方中大黃出現(xiàn)的頻次為30次、人參出現(xiàn)的頻次為12次,這說明益氣通腑也是眾多醫(yī)家治療膿毒癥胃腸功能障礙的有效方法,這可能與氣虛腑實與膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的機制相符有關。大黃是治療腑實證最具代表的藥物。伏添[11]曾單用生大黃60 g水煎后保留灌腸治療膿毒癥胃腸功能障礙,療效顯著?，F(xiàn)代藥理學研究表明[12]大黃可調控結腸緊密連接蛋白的表達,保護腸上皮細胞,減少腸道細胞凋亡,促進淋巴細胞、免疫球蛋白增殖,調節(jié)腸淋巴系統(tǒng)特異性免疫功能,增強腸道局部免疫能力,保護腸道正常菌群；這也佐證了腑實證與膿毒癥胃腸功能產(chǎn)生機制的密切關系。人參是最具代表的補氣藥。研究顯示[13]人參提取物對腸道免疫系統(tǒng)和腸道微生物群會產(chǎn)生影響。孫藝凡等[14]研究顯示服用人參提取物的大鼠腸道菌群中的益生菌發(fā)生顯著上調,而致病菌屬發(fā)生顯著下調；劉艷艷等[15]研究結果顯示灌胃人參皂苷后小鼠腸道菌群結構發(fā)生改變,熒光假單胞菌和丁酸梭菌數(shù)量明顯增加,人參皂苷使小鼠腸道的菌群結構和數(shù)量發(fā)生明顯改變。這些研究結果提示益氣通腑法與保護腸道機械屏障、調整腸道免疫屏障和生物屏障關系密切。

4 抗生素、液體復蘇對脾胃功能的影響

抗生素、液體復蘇治療膿毒癥意義重大。此類患者久臥傷氣,脾胃樞機廢用,又使用苦寒之劑的抗生素,攻伐太過,傷及脾胃之氣,而輸液過多,易致水濕過盛,脾運不及,亦可致脾胃功能失常[16]。脾胃為氣機升降之樞紐,脾不升胃不降,皆可致腑氣不通,出現(xiàn)胃潴留或返流、腸鳴減弱、腹脹、便秘等一系列胃腸功能障礙的臨床癥狀。

5 結語

膿毒癥胃腸功能障礙產(chǎn)生的機制主要包括腸道機械屏障受損、免疫功能紊亂、生物屏障功能失調,由此導致腸道炎癥反應、氧化應急反應、微循環(huán)障礙等病理產(chǎn)物堆積加重以上三種屏障的損傷,抗生素、液體復蘇對脾胃功能亦有一定損傷,出現(xiàn)胃腸功能障礙臨床癥狀。中醫(yī)屬于“痞滿”“便秘”“腹脹”范疇,病位在脾胃及腸,病性屬于虛實夾雜。脾氣虛、胃腸腑氣不通是其主要病機?！捌⒅餍l(wèi)外”,脾氣充足否與腸道免疫功能、生物屏障的生理和病理狀態(tài)相符,在機械屏障破壞、免疫功能紊亂、生物屏障失調共同作用下導致的臨床癥狀與脾之清氣不升、胃之濁氣不降、腸傳化失司相符,這屬于氣虛腑實證。另外腸道局部病理產(chǎn)物也可視之為局部氣血壅滯的腑實證。諸多醫(yī)家采用益氣通腑法治療此病頗有療效也是對氣虛腑實證符合機制的佐證,且現(xiàn)代研究表明代表性益氣、通腑的藥物,人參、大黃具有保護、調整以上三種屏障的功效,本研究團隊在過去兩年的研究中也發(fā)現(xiàn)參黃灌腸方的確可以輔助改善膿毒癥胃腸功能障礙的分級[17]。