地屈孕酮片與注射用絨促性素治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效對(duì)比

劉苗苗， 張莉

（商丘市第一人民醫(yī)院 1 生殖中心， 2 產(chǎn)科， 河南 商丘476100）

自然流產(chǎn)通常由胚胎染色體異常、 母體內(nèi)分泌失調(diào)、 生殖道感染等因素造成， 若與同一性伴侶連續(xù)出現(xiàn)超過3 次自然流產(chǎn)， 即稱為復(fù)發(fā)性流產(chǎn)［1］。 原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn) （URSA） 因不存在上述病因， 導(dǎo)致治療難度較大， 且易引發(fā)繼發(fā)性不孕，嚴(yán)重危害患者的身心健康［2］。 本研究旨在對(duì)比地屈孕酮片與注射用絨促性素治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的療效， 報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)， 選擇2018 年11月至2019 年8 月我院收治的82 例原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者，隨機(jī)分為兩組。 對(duì)照組41 例， 年齡23 ～44 歲， 平均 （30．11 ±3．85） 歲； 孕周6 ～18 周， 平均 （10．64 ± 3．27） 周。 觀察組41 例， 年齡24 ～45 歲， 平均 （30．18 ± 3．90） 歲； 孕周6 ～19周， 平均 （10．69 ± 3．31） 周。 兩組的一般資料比較， 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0．05）， 具有可比性。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)： ①患者存在連續(xù)3 次以上自然流產(chǎn)史； ②生殖道無感染情況； ③患者及其配偶染色體檢測正常；④患者及其家屬自愿簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)： ①嚴(yán)重心、肝、 肺及腎疾病者； ②急性感染期患者； ③內(nèi)分泌及免疫功能異常者； ④精神疾病、 溝通障礙者。

1.3 治療方法 對(duì)照組患者排卵后給予注射用絨促性素 （上海第一生化藥業(yè)有限公司， 國藥準(zhǔn)字H31020865， 規(guī)格： 1 000單位） 肌內(nèi)注射， 2 000 單位／次， 3 次／周， 連續(xù)注射4 周。 觀察組患者排卵后口服地屈孕酮片 （Abbott Healthcare Products B．V．， 進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20110211， 規(guī)格： 10 mg）， 1 片／次，2 次／d， 口服至孕20 周。

1.4 觀察指標(biāo) ①記錄并比較兩組治療前后的IL-4 及IFN-γ 水平， 采用DI-600 全自動(dòng)生化分析儀 （江蘇英諾華醫(yī)療技術(shù)有限公司） 進(jìn)行測定。 ②記錄并比較兩組治療前后的T 淋巴細(xì)胞水平， 包括Th17／Treg、 Treg／CD4+以及Th17／CD4+， 采用流式細(xì)胞術(shù)進(jìn)行檢測。 ③比較兩組的妊娠結(jié)局， 包括早產(chǎn)、 足月產(chǎn)以及流產(chǎn)。 以早產(chǎn)+ 足月產(chǎn)例數(shù)計(jì)算妊娠成功率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 21.0 軟件處理數(shù)據(jù)。 計(jì)量資料以± s 表示， 采用t 檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以百分比表示， 采用χ2檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 IL-4 及IFN-γ 治療后， 兩組的IFN-γ 水平均下降， IL-4水平均上升 （P ＜0.05）； 觀察組的變化幅度均顯著大于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05）。 見表1。

表1 兩組治療前后的IL-4 及IFN-γ 水平比較

表1 兩組治療前后的IL-4 及IFN-γ 水平比較

注： 與同組治療前比較， aP ＜0.05。

組別 n IFN-γ治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 336.89±32.06 267.82±26.88a 20.84±2.51 39.31±5.02a對(duì)照組 41 332.63±30.50 300.11±29.23a 21.58±2.72 32.09±4.57a t 0.616 5.207 1.280 6.810 IL-4 0.539 0.000 0.204 0.000 P

2.2 T 淋巴細(xì)胞 治療后， 兩組的Th17／Treg 以及Th17／CD4+水平均下降， Treg／CD4+水平均上升 （P ＜0.05）； 觀察組的變化幅度均顯著大于對(duì)照組， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05）。 見表2。

表2 兩組治療前后的T 淋巴細(xì)胞水平比較

表2 兩組治療前后的T 淋巴細(xì)胞水平比較

注： 與同組治療前比較， bP ＜0.05。

組別 n Th17／Treg治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 41 1.69±0.23 0.37±0.14b 3.98±0.35 6.90±1.05b 4.91±0.29 1.92±0.31b對(duì)照組 41 1.72±0.20 0.81±0.28b 4.01±0.38 5.07±1.01b 4.86±0.33 3.01±0.47b t 0.630 9.000 0.372 8.043 0.729 12.396 Treg／CD4+ Th17／CD4+P 0.530 0.000 0.711 0.000 0.468 0.000

2.3 妊娠結(jié)局 觀察組的妊娠成功率 （95.12%） 顯著高于對(duì)照組 （75.61%）， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＜0.05）。 見表3。

表3 兩組的妊娠結(jié)局比較 ［n （%）］

3 討論

早期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)多與微生物學(xué)疾病有關(guān)， 晚期復(fù)發(fā)性流產(chǎn)則多由血栓性疾病造成， 而原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)與母體免疫系統(tǒng)紊亂有重要聯(lián)系。 研究［3］顯示， 由于妊娠屬于半同種異體移植， 若母體免疫系統(tǒng)能夠識(shí)別胎兒抗原并產(chǎn)生免疫反應(yīng)， 則可正常妊娠， 若無法識(shí)別或免疫反應(yīng)不足， 則可造成自然流產(chǎn)。

注射用絨促性素為促性腺激素藥物， 可保護(hù)并維持母體黃體功能， 促使其分泌孕激素， 加快卵泡生成及成熟［4］。 但該藥長期使用可產(chǎn)生抗體， 影響垂體促性腺功能。 地屈孕酮為天然孕激素制劑， 可減少妊娠子宮興奮性， 促進(jìn)子宮內(nèi)膜進(jìn)入分泌期， 同時(shí)調(diào)節(jié)母體免疫環(huán)境， 進(jìn)而保護(hù)胎兒［5］。 本研究結(jié)果顯示， 治療后， 兩組的IFN-γ、 Th17／Treg 以及Th17／CD4+水平均下降， IL-4、 Treg／CD4+水平均上升， 且觀察組的變化幅度較大；此外， 觀察組的妊娠成功率較高。 該結(jié)果表明， 與注射用絨促性素相比， 地屈孕酮片治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果更佳，利于調(diào)節(jié)母體免疫功能， 減輕免疫排斥， 進(jìn)而保護(hù)胎兒， 降低自然流產(chǎn)率。 IL-4 可促進(jìn)抗體產(chǎn)生， 增強(qiáng)巨噬細(xì)胞功能， 從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)， 其水平下降可造成母體免疫失衡， 從而影響妊娠結(jié)局［6］。 IFN-γ 則具有免疫調(diào)節(jié)作用， 可活化中性粒細(xì)胞，促進(jìn)輔助T 細(xì)胞的分化， 進(jìn)而釋放IL-4。 地屈孕酮片通過激活胎兒-母體界面的孕酮受體， 誘導(dǎo)封閉因子合成， 從而上調(diào)T輔助細(xì)胞， 提升IL-4 的表達(dá)水平， 同時(shí)抑制IL-17 表達(dá)， 進(jìn)而激活保護(hù)性免疫反應(yīng)。 研究［7］表明， 母體及胎兒的免疫平衡主要受Th17 及Treg 支配。 Th17 屬于T 細(xì)胞亞群， 主要分泌IL-17， 具有較強(qiáng)的促炎作用， 可誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞聚集， 進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞浸潤及組織破壞。 Treg 為特異性表達(dá)轉(zhuǎn)錄因子， 負(fù)責(zé)分泌IL-4， 同時(shí)可調(diào)節(jié)CD4+細(xì)胞， 其介導(dǎo)的免疫功能可抑制母體免疫耐受性。 研究［8］表明， 地屈孕酮片通過誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞分泌孕酮誘導(dǎo)組織因子， 抑制自然殺傷細(xì)胞活性， 促進(jìn)Treg 表達(dá)，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞及體液免疫， 改善免疫微環(huán)境， 進(jìn)而維持妊娠。

綜上所述， 與注射用絨促性素相比， 地屈孕酮片治療原因不明復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的效果更佳， 利于調(diào)節(jié)母體免疫功能， 減輕免疫排斥， 進(jìn)而保護(hù)胎兒， 降低自然流產(chǎn)率， 值得推廣應(yīng)用。