抗炎治療在抑郁癥中使用的療效研究

劉 瑩，傅一笑

（重慶醫(yī)科大學(xué)，重慶 400016*通信作者：傅一笑，E-mail：fuyixiao2016@126.com）

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，核心癥狀為心境低落、興趣喪失、精力缺乏，具有高患病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率的特點。根據(jù)世界衛(wèi)生組織一項關(guān)于全球疾病負擔的調(diào)查，預(yù)計到2020年，抑郁癥將成為繼心血管疾病之后導(dǎo)致患者喪失勞動能力的第二大疾病［1］，給患者及家庭帶來沉重的負擔。抑郁癥發(fā)病機制目前尚未完全闡明，其中免疫炎癥機制是公認的發(fā)病機制之一。目前，已有較多關(guān)于使用非甾體類抗炎藥治療抑郁癥的研究，動物實驗和臨床試驗均顯示非甾體類抗炎藥（包括阿司匹林、塞來昔布等）有助于改善抑郁癥狀［2］。本文通過詳細探討抑郁癥的具體炎癥機制，總結(jié)非甾體類抗炎藥治療抑郁癥有效的相關(guān)研究報道，以期對將來抑郁癥的治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源與檢索策略

1.1.1 資料來源

于2019年6月-10月對中國知網(wǎng)CNKI數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、PubMed、Web of Science、Springer Link及Science Direct數(shù)據(jù)庫進行計算機檢索，檢索時限設(shè)置為建庫至2019年10月。

1.1.2 檢索策略

檢索詞：抑郁癥（major depressive disorder）、細胞因子（cytokine）、非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs）、炎癥機制（inflammatory mechanism）；中文檢索式：抑郁癥and非甾體類抗炎藥，抑郁癥and細胞因子，抑郁癥and炎癥機制；英文檢索式：（major depressive disorder）and（non-steroidal anti-inflammatory drugs），（major depressive disorder）and cytokin，（major depressive disorder）and（inflammatory mechanism），（major depressive disorder）and（inflammatory mechanism）。

1.2 文獻納入標準與排除標準

納入標準：①研究對象符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）抑郁癥診斷標準；②具有相關(guān)研究機制和診斷治療的科學(xué)性、前瞻性、創(chuàng)新型研究結(jié)果。排除標準：①重復(fù)的文獻；②無法獲得全文的文獻；③文獻類型為評論、講座的文獻；④無可用數(shù)據(jù)的文獻；⑤研究內(nèi)容相似，但相對年代久遠的文獻。

1.3 文獻篩選與質(zhì)量評估

由兩名研究者對文獻進行篩選，嚴格按照納入標準及排除標準篩選符合要求的文獻全文，最終共納入文獻31篇。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻的基本情況

初步檢索共獲取文獻2 270篇。其中最早的文獻發(fā)表于1997年，最新文獻發(fā)表于2019年。通過對標題、摘要及全文進行閱讀，最終選出符合納入排除標準的文獻共31篇。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 抑郁癥與炎癥

抑郁癥的發(fā)病與生物、社會、心理因素有關(guān)，其具體機制尚不完全明確，目前主要的機制包括：遺傳效應(yīng)假說、單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說、神經(jīng)內(nèi)分泌假說、中樞結(jié)構(gòu)與功能的抑郁障礙學(xué)說、免疫炎癥學(xué)說，即免疫炎癥通過影響神經(jīng)生化各方面來誘發(fā)抑郁癥。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說是目前抑郁癥治療的基礎(chǔ)，但治療有效率不超過70%；而免疫炎癥通過影響神經(jīng)生化等參與抑郁癥的發(fā)生、發(fā)展，或可為抑郁癥的治療提供新的方向。目前已有研究表明抗炎治療具有一定效果。以下將從抑郁癥發(fā)生的免疫炎癥學(xué)說機制和抑郁癥抗炎治療的效果兩個方面進行闡述。

2.3 抑郁癥發(fā)生的免疫炎癥學(xué)說機制

目前抑郁癥的發(fā)病機制從最早的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)失衡假說逐漸轉(zhuǎn)向神經(jīng)免疫的研究，這也是目前研究的熱點之一。炎癥因子如白介素-1（IL-1）可以通過干擾單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，從而影響抑郁癥發(fā)生，免疫炎癥與抑郁癥發(fā)生的相關(guān)機制如下。

2.3.1 炎癥對5-羥色胺轉(zhuǎn)運體（5-HTT）活性的影響

越來越多的數(shù)據(jù)提示，炎癥可能與神經(jīng)元的5-HTT活性有關(guān)，而5-HTT的活性與抗抑郁劑活性有關(guān)。在一項類風濕性關(guān)節(jié)炎患者使用腫瘤壞死因子（TNF）阻滯劑阿達木單抗的研究中，患者治療4周后，在使用beta c1t-spect（一種核素顯像影像學(xué)方法）觀察其中腦結(jié)構(gòu)時發(fā)現(xiàn)，阿達木單抗使5-HTT濃度減少［3］，說明TNF能影響5-HTT的表達，而5-HTT在5-HT的再攝取中起重要作用，故TNF可以影響5-HT的再攝取。促炎癥細胞因子及炎癥介質(zhì)能激活吲哚胺2，3雙加氧酶（indoleamine 2，3 dioxygenase，IDO）的活性，促使5-HT的前體物質(zhì)色氨酸在IDO的作用下轉(zhuǎn)向犬尿氨酸通路，生成具有細胞毒性的喹啉酸等；此外，IDO的激活也促進5-HT的分解代謝［4］，最終均會導(dǎo)致5-HT水平下降。李藝等［5］研究表明，抑郁癥患者單個核細胞5-HT1A受體表達減少，血清IL-2水平升高，IL-10水平降低。提示抑郁癥患者存在免疫失衡，且與5-HT1A存在有聯(lián)系，可影響5-HT的利用。

2.3.2 炎癥因子對多巴胺（DA）的作用

炎癥因子能影響DA的合成和再攝取。動物實驗中肌注α干擾素（INF-α）發(fā)現(xiàn)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)四氫生物蝶呤（BH4）和DA含量減少，一氧化氮（NO）含量增加，用NO合酶抑制劑能逆轉(zhuǎn)上述現(xiàn)象。BH4是苯丙氨酸羥化酶的重要輔助因子，而苯丙氨酸羥化酶是DA合成的限速酶，能使酪氨酸轉(zhuǎn)化成左旋多巴。表明INF-α可能通過NO影響B(tài)H4，進而使不同腦區(qū)DA的生成減少［6］。另一項臨床試驗表明，INF-α治療組血漿苯丙氨酸/酪氨酸的比值較未治療組高，與腦脊液中DA及其代謝產(chǎn)物的濃度呈負相關(guān)。INF-α治療組BH2（BH4非活性氧化形式）的濃度升高，腦脊液中BH4的濃度下降，且與IL-6增加有關(guān)。該結(jié)果表明，INF-α影響外周血中苯丙氨酸轉(zhuǎn)換酪氨酸，進而影響中樞DA的生成。這些變化可能與BH4的氧化有關(guān)，INF-α誘導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)繼發(fā)BH4的氧化，使得苯丙氨酸羥化酶的活性下降［7］。根據(jù)已有研究推測炎癥因子可能通過影響B(tài)H4，進而影響苯丙氨酸羥化酶的活性，導(dǎo)致DA生成減少。

2.3.3 免疫炎癥與下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸的關(guān)系

HPA軸異常在抑郁癥中的作用已有報道。在大鼠腦室內(nèi)注射白介素-6（IL-6）或腫瘤壞死因子-α（TNF-α）后，下丘腦室旁核小細胞出現(xiàn)強烈Fos表達（能夠反映神經(jīng)元功能變化的神經(jīng)元興奮指標），聯(lián)合免疫組織化學(xué)雙標記法，可發(fā)現(xiàn)這兩種炎癥因子誘導(dǎo)的Fos表達細胞也呈現(xiàn)促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）免疫反應(yīng)。表明IL-6和TNF-α對下丘腦CRH神經(jīng)元有不同程度的興奮作用［8］，興奮下丘腦CRH神經(jīng)元后，促使腺垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH），從而活化HPA軸。前列腺素e2作為一種炎癥介質(zhì)也有類似作用［9］。另有學(xué)者推測炎癥因子可通過影響HPA軸的負反饋調(diào)節(jié)來影響HPA軸的活性。糖皮質(zhì)激素受體（GR）是糖皮質(zhì)激素負反饋形成的基礎(chǔ)，與免疫炎癥有關(guān)的細胞因子激活相關(guān)的炎癥信號肽分子如JATK，阻止皮質(zhì)醇及GR受體復(fù)合物進入細胞核，同時通過誘導(dǎo)核因子KB抑制復(fù)合物與DNA結(jié)合，進而影響GR在細胞的表達，抑制GR的功能［10］。

2.3.4 免疫炎癥與神經(jīng)形成

神經(jīng)形成是指神經(jīng)元前體細胞分化形成神經(jīng)元細胞。有研究［11］提示，抗抑郁治療可使海馬齒狀回出現(xiàn)神經(jīng)形成。同時有研究顯示炎癥細胞因子使神經(jīng)形成減少，Mueller等［12］的一項睡眠剝奪的試驗表明，白細胞介素-1β（IL-1β）介導(dǎo)壓力對海馬神經(jīng)形成產(chǎn)生影響。Walker等［13］通過分離的增殖前體細胞的轉(zhuǎn)錄譜分析提示，免疫機制和細胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是成年海馬前體細胞增殖的分子調(diào)控因子。一項體外試驗［14］顯示，IL-1β能抑制海馬多能神經(jīng)前體細胞（NPCS）的增殖分化。在NPCS的培養(yǎng)基中加入不同劑量的IL-1β后，5-HT、微管相關(guān)蛋白（MAP-2）染色陽性的神經(jīng)元減少，高濃度時可能出現(xiàn)細胞的凋亡。IL-1受體拮抗劑可阻斷IL-1β的上述作用。該實驗還發(fā)現(xiàn)IL-1β對B淋巴細胞瘤-2（BCL-2）有抑制作用，且呈劑量依賴關(guān)系；該因子減少NPCS中細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）磷酸化的水平。從該實驗中可以推測，IL-1β通過降低NPCS中ERK的磷酸化，降低BCL-2水平，使NPCS的抗凋亡作用減弱，增殖分化能力減退，進而影響神經(jīng)元形成。

2.3.5 小結(jié)

關(guān)于抑郁癥動物實驗及人類臨床研究表明，免疫炎癥在抑郁癥的發(fā)病機制中起一定的作用，可能參與影響神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)形成、HPA軸的過程。免疫炎癥在抑郁癥病理生理學(xué)方面的可能作用，一方面深化了人們對抑郁癥的認識，另一方面為抑郁癥抗炎治療提供了線索和依據(jù)。

2.4 現(xiàn)有非甾體類抗炎藥對抑郁癥的療效研究

抗抑郁藥物是當前抑郁癥的主要治療藥物，主要包括選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRI）、去甲腎上腺素和特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI）、選擇性5-HT拮抗劑（SARI）、單胺氧化酶抑制劑（MAOI）和傳統(tǒng)的三環(huán)類藥物等?；谝钟舭Y的炎癥機制假說，有學(xué)者提出非甾體類抗炎藥物治療抑郁癥的觀點。非甾體抗炎藥通過抗炎降低炎癥因子水平實現(xiàn)抗抑郁作用，有許多研究證實非甾體類抗炎藥物治療對改善患者抑郁癥狀、認知功能、軀體不適等均有效。

2.4.1 非甾體類抗炎藥降低炎癥水平，改善抑郁癥狀

非甾體類抗炎藥主要通過抑制環(huán)氧化酶（COX）使花生四烯酸不轉(zhuǎn)變?yōu)榍傲邢偎兀瑥亩鴾p輕炎癥介質(zhì)前列腺素系列引起的炎癥反應(yīng)［15］。非甾體類抗炎藥包括阿司匹林、尼美舒利、美洛昔康、塞來昔布等，聯(lián)合抗抑郁藥物治療抑郁癥均可降低炎癥因子水平，同時改善抑郁癥狀。如唐文誠等［16］采用慢性不可預(yù)見性溫和刺激（CUMS）結(jié)合孤養(yǎng)方式建立抑郁大鼠模型，比較正常組、模型組和阿司匹林組大鼠海馬內(nèi)IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10及TNF-α水平，結(jié)果表明阿司匹林組抗炎性細胞因子IL-10水平高于模型組，促炎性細胞因子TNF-α和IL-6水平均低于模型組，同時大鼠抑郁樣行為改善，提示阿司匹林可能通過降低細胞因子發(fā)揮抗抑郁作用。曹莉莎［17］采用CUMS建立抑郁大鼠模型，結(jié)果表明尼美舒利各劑量組海馬組織促炎性細胞因子IL-1β、TNF-α和IL-6含量均降低，抗炎性細胞因子IL-4、IL-10含量均升高，大鼠的抑郁行為明顯改善?？飫倌械龋?8］研究表明，美洛昔康能明顯改善CUMS大鼠的抑郁行為，降低大鼠皮層前列腺素E2與TNF-α含量，增加NE、DA及其代謝產(chǎn)物和5-羥吲哚乙酸含量，上調(diào)五羥色胺受體蛋白1a（5-HT1aR）的表達，提示美洛昔康能明顯改善CUMS誘導(dǎo)的大鼠抑郁行為，其機制可能與其改善皮層炎癥反應(yīng)損傷、重建單胺類神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)平衡有關(guān)。一項Meta分析［19］結(jié)果顯示，4～6周的塞來昔布治療有助于改善抑郁癥患者的抑郁癥狀，且接受聯(lián)合抗抑郁藥物治療的抑郁癥患者緩解率更高。另有一項研究表明，塞來昔布聯(lián)合抗抑郁藥伏硫西汀有助于降低患者血清CPR水平及蒙哥馬利-斯伯格抑郁量表（MADRS）評分，改善抑郁癥狀［20］。

2.4.2 非甾體類抗炎藥改善抑郁癥患者軀體癥狀

非甾體類抗炎藥是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，對多種疼痛有較好療效，通過減輕疼痛從而緩解患者抑郁情緒。有研究表明，非甾體類抗炎藥可緩解關(guān)節(jié)炎患者的疼痛及抑郁癥狀［21］。慢性疼痛伴有抑郁癥狀的患者使用塞來昔布，其疼痛及抑郁癥狀得以改善［22］。厲珊等［23］研究表明，鹽酸羥考酮控釋片聯(lián)合塞來昔布治療結(jié)直腸癌骨轉(zhuǎn)移疼痛較單純使用鹽酸羥考酮控釋片更有助于緩解患者的焦慮和抑郁癥狀。頸脊神經(jīng)后支射頻消融術(shù)聯(lián)合塞來昔布治療頸源性頭痛可緩解患者頭痛，減輕抑郁癥狀，改善睡眠質(zhì)量［24］。

2.4.3 非甾體類抗炎藥改善抑郁癥患者認知功能

抑郁癥患者常伴有認知功能損害，影響治療后回歸社會。因此，改善患者的認知功能是抑郁癥康復(fù)期治療的核心目標之一［25-26］。有研究表明［27］，非甾體類抗炎藥塞來昔布不僅有助于改善抑郁癥狀，也可改善抑郁癥患者認知功能。武莉娜等［28］研究顯示，塞來昔布能改善卒中后抑郁大鼠的抑郁行為及學(xué)習記憶能力，提高海馬組織中BDNF蛋白和mRNA的表達，而BDNF在神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性調(diào)節(jié)機制中起核心作用［29］。一項以CUMS大鼠為對象的動物研究結(jié)果表明，與單用高劑量氟西汀組相比，阿司匹林聯(lián)合高劑量氟西汀治療組海馬蛋白激酶A（PKA）表達增加，學(xué)習記憶能力增強，認知功能改善，抑制了抑郁癥中的炎癥反應(yīng)，具有較好的抗抑郁效應(yīng)［30］。也有研究報告一位患有急性認知障礙的老年抑郁癥女性患者，她對多種抗抑郁藥不敏感，但在急性治療中僅對COX-2抑制劑塞來昔布有反應(yīng)，并持續(xù)緩解5年，提示塞來昔布對伴有神經(jīng)認知功能障礙的抑郁癥具有較好的效果［31］。

3 結(jié) 論

目前抑郁癥的治療主要基于神經(jīng)遞質(zhì)假說，主要有SSRI等多種抗抑郁藥物。近年來研究表明，神經(jīng)免疫炎癥影響神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)內(nèi)分泌的水平，與抑郁癥發(fā)病密切相關(guān)，非甾體類抗炎藥物治療抑郁癥的假設(shè)應(yīng)運而生，目前確有多項研究表明抗抑郁藥物聯(lián)合非甾體類抗炎藥物有助于緩解患者的抑郁癥狀和軀體癥狀，降低炎癥指標，且可改善患者的認知功能和多種神經(jīng)退行性疾病。這些非甾體類抗炎藥物的有效證據(jù)，將來可望指導(dǎo)運用于抑郁癥及其伴發(fā)的軀體癥狀的治療，促進患者回歸社會。