額上頜角聯(lián)合上頜-鼻根-下頜角在早孕期胎兒顏面發(fā)育異常評估中的應(yīng)用

劉劍鋒，姜凡，顧莉莉，羅平，譚捷

安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院超聲診斷科，安徽合肥 230601；*通訊作者 姜凡 ahultrasound2005@126.com

目前，國內(nèi)外關(guān)于顏面部超聲指標的研究大多集中在中晚孕期單一病種，而對胎兒早孕期（11～13+6周）指標的相關(guān)研究相對匱乏[1-3]。從醫(yī)學診斷學角度考慮，早孕期檢出胎兒顏面部畸形的意義在于，顏面部畸形常是染色體畸形或一些綜合征的局部表現(xiàn)，常合并其他部位的嚴重畸形。此外，單純顏面部畸形的檢出亦有利于臨床早期決策，并給予父母及家人充分的思想準備。胎兒在發(fā)育過程中，無論是單純的顏面部發(fā)育畸形還是染色體核型異常，均會在胎兒面部成像中有其特征顯現(xiàn)，頸項透明層厚度（nuchal translucency thickness，NT）及鼻骨（nasal bone，NB）的顯示不足以反映顏面部結(jié)構(gòu)方面的發(fā)育異常[4]。額上頜角（frontomaxillary facial angle，F(xiàn)MF）和上頜-鼻根-下頜角（maxilla nasion mandibular angle，MNM）可用以評估胎兒面部發(fā)育狀態(tài)，本研究擬將此兩項角度指標與常規(guī)超聲指標結(jié)合、對比分析，探索早孕期胎兒面部角度指標的應(yīng)用價值。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017年6月—2018年2月在安徽醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院超聲診斷科行早孕期超聲檢查、胎齡匹配、結(jié)構(gòu)未見異常、并隨訪到出生結(jié)局正常的1021名孕婦作為正常對照組，孕婦年齡18～43歲，平均（28.63±3.61）歲；孕11+3～13+6周；胎兒頭臀長（63.28±7.73）mm。根據(jù)隨訪出生結(jié)局選取近5年我科確診的21-三體胎兒22例、18-三體胎兒16例、單純性唇腭裂胎兒13例作為異常組，孕婦年齡19～40歲，平均（28.92±4.95）歲。所有孕婦均為單胎妊娠，均簽署項目研究知情同意書。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會審查通過[倫審批第（K2016038）號]。

1.2 儀器 采用GE Voluson E8、E10多普勒超聲診斷儀，探頭頻率2.0～5.0 MHz，全部納入樣本數(shù)據(jù)測量均由2名經(jīng)驗豐富的婦產(chǎn)超聲醫(yī)師獨立完成。

1.3 數(shù)據(jù)測量及方法 留取標準面部正中矢狀切面測量胎兒NT、FMF、MNM，全身正中矢狀切面測量頭臀長。FMF為正中矢狀面以上腭骨體前端為頂點，沿上腭骨上緣的延長線與前額骨切線之間的夾角[5-6]（圖1）；MNM 定義為正中矢狀面腭前端截面的中點與鼻根的連線與下腭前端截面的中點與鼻根的連線所構(gòu)成的夾角[7]（圖2）。胎兒結(jié)構(gòu)系統(tǒng)性篩查的標準切面和各指標測量標準嚴格參照李勝利等[8]的報道，所有數(shù)值均測量3次取平均值。數(shù)據(jù)采集過程中嚴格避免操作醫(yī)師查閱參考數(shù)據(jù)和另一醫(yī)師的測量結(jié)果，但對納入胎兒的妊娠結(jié)果均已知曉。

圖1 孕12+2周，正常發(fā)育胎兒，超聲示FMF為91.02°

圖2 孕11+6周，正常發(fā)育胎兒，超聲示MNM為7.67°

1.4 統(tǒng)計學方法 應(yīng)用SPSS 18.0軟件，符合正態(tài)分布的計量資料用表示，F(xiàn)MF、MNM 與孕周、頭臂長、NT的關(guān)系采用直線相關(guān)分析，用Pearson 積差相關(guān)系數(shù)進行描述。多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用Dunnett 法。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 正常對照組和異常組孕婦及胎兒指標比較 異常組與正常對照組比較，孕婦年齡和胎兒頭臀長（實際孕周）差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），而FMF和MNM 差異有統(tǒng)計學意義（P<0.01）。與正常發(fā)育胎兒比較，21-三體胎兒FMF 較大（P<0.01），MNM較?。≒<0.01）；18-三體胎兒FMF（P=0.009）、MNM（P<0.01）均較大；而單純性唇腭裂胎兒FMF較?。≒=0.002），MNM較大（P<0.01），見表1及圖3～5。

表1 正常對照組和異常組孕婦及胎兒指標比較（±s）

表1 正常對照組和異常組孕婦及胎兒指標比較（±s）

注：FMF為額上頜角，MNM為上頜-鼻根-下頜角；與正常對照組比較，*P<0.01

分組例數(shù) 孕婦年齡（歲）胎兒 頭臀長（mm）FMF（°）MNM（°）正常對照組 1021 28.63±3.61 63.34±7.74 89.59±8.87 8.85±2.38 異常組 21?三體 22 27.41±5.24 59.91±8.77 98.48±9.01* 5.82±2.07* 18?三體 16 30.27±4.57 65.53±11.50 96.63±12.86* 12.97±3.73* 唇腭裂 13 28.46±5.09 65.08±9.99 80.72±7.97* 15.21±4.98* F值 1.64 1.95 14.19 51.21 P值 0.18 0.12 ＜0.01 ＜0.01

圖3 孕13+2周，21-三體胎兒，超聲示FMF為99.30°（A）；MNM為2.90°（B）

圖5 孕11+6周，單純性唇腭裂胎兒，超聲示FMF為79.40°（A）；MNM為19.20°（B）

圖4 孕11+4周，18-三體胎兒，超聲示FMF為103.90°（A）；MNM為9.60°（B）

本研究納入的13例單純性唇腭裂胎兒中，6例為早孕期檢查漏診，而在中孕期Ⅲ級檢查中檢出，相關(guān)數(shù)據(jù)為對早孕期初始檢查資料回顧性測量分析獲得。

2.2 各指標的相關(guān)性分析結(jié)果 Pearson 直線相關(guān)分析顯示，F(xiàn)MF 與頭臀長呈負相關(guān)（r=-0.43，P<0.01），即FMF 隨孕周增加而減小。而MNM 與頭臀長、FMF與NT、MNM 與NT 之間均無顯著相關(guān)性（P>0.05）。

3 討論

從胚胎發(fā)育的進程觀察，妊娠第4～7 周胎兒鼻開始發(fā)育，第9～11 周鼻骨開始骨化；腭則由內(nèi)側(cè)鼻突的球狀突和上頜突的腭突發(fā)育融合而成，原發(fā)腭和繼發(fā)腭均在第11 周前發(fā)育融合完成；唇的發(fā)育與腭同步協(xié)調(diào)，在妊娠第7～11 周時亦發(fā)育形成。妊娠第11 周胎兒顏面部結(jié)構(gòu)已基本發(fā)育完成，為在早孕期行胎兒顏面部畸形篩查提供了胚胎學基礎(chǔ)。此外，隨著高分辨率彩色超聲診斷儀的推廣應(yīng)用，孕11～13+6周的胎兒系統(tǒng)檢查已非局限于NT 評估，更多的嚴重結(jié)構(gòu)畸形可以在早孕期診斷。

本研究顯示，21-三體、18-三體及單純性唇腭裂胎兒早孕期測量FMF、MNM 與正常胎兒之間存在明顯差異。與成人面部平坦的特點不同，胎兒面部發(fā)育以凸為特點。胎兒的面部骨骼發(fā)育過程中，上頜骨與顱骨為骨性融合，發(fā)育上具有同步性、一體化的特點，而下頜骨僅依靠顳頜關(guān)節(jié)及附屬肌肉韌帶組織與顳骨相連，發(fā)育上具有相對滯后性，在胎兒腦組織發(fā)育推動顱骨及上頜骨前移的過程中，下頜骨的前移相對落后，形成胎兒面部凸出的形態(tài)特點，其中尤以頜骨的發(fā)育位置對面部形態(tài)的影響最為顯著，無論是下頜后縮、上頜骨發(fā)育不良還是唇腭裂，均會影響胎兒以凸為特點的發(fā)育狀態(tài)。當MNM 變小時，面部趨于平坦狀態(tài)，這可能是上頜發(fā)育不全或下頜向前移位的結(jié)果；后者在產(chǎn)前胎兒面部發(fā)育過程中非常罕見。當MNM 變大時，胎兒面部狀態(tài)進一步凸出，可由下頜骨向后移動或上頜骨向前移動所致，可在牙槽嵴中斷、頜后縮、小下頜中出現(xiàn)。關(guān)于FMF，其隨頭臂長增長而減小的趨勢，可能是顱骨前凸的程度相對落后于上頜骨增長的發(fā)育速度所致。21-三體和18-三體胎兒FMF 較正常胎兒顯著增大，可能與胎兒上頜骨發(fā)育不全有一定的相關(guān)性。唇腭裂者由于胎兒上頜骨融合障礙，物理性地增加了上頜骨的長度，因而造成FMF 高于正常胎兒的顏面形態(tài)。值得注意的是，目前產(chǎn)前超聲在孕早期對唇腭裂的整體診斷率并不理想，孕周小時易出現(xiàn)漏診及誤診，尚需要中孕期進一步完善系統(tǒng)性結(jié)構(gòu)篩查[9]。本研究納入的13例單純性唇腭裂胎兒中，由于檢查者經(jīng)驗不足及客觀條件的限制，早孕期檢查存在漏診。本研究通過回顧性測量原始資料，顯示漏診的6例胎兒FMF和MNM 同早孕期檢查發(fā)現(xiàn)的7例唇腭裂胎兒表現(xiàn)出趨勢一致的差異變化，表明FMF和MNM 在早孕期已較好地提示該方面的不良發(fā)育傾向，可以將兩者作為早孕期診斷胎兒顏面部微小畸形的重要補充指標。FMF和MNM 除與病理性因素相關(guān)外，還可能存在人種族群間的差異。既往研究報道的高加索人FMF 均值為78.1°[10]，MNM 均值為13.5°[3]，韓國人FMF 均值為88.6°[11]。對比本研究，納入的3種疾病類型在不同人種中FMF和MNM的變化趨勢一致，但在正常發(fā)育胎兒中，高加索人種和亞洲人種的FMF、MNM 可能存在一定的差異，因此，對FMF、MNM的分析和應(yīng)用需要充分考慮到不同人種族群間的差異性可能帶來的影響。

人類頭骨和面部的發(fā)育是一個高度協(xié)調(diào)和復(fù)雜的三維形態(tài)發(fā)生過程，涉及數(shù)百個基因，控制著具有多個胚胎起源的組織增殖分化、協(xié)同發(fā)育。諸多染色體 或基因異常均會在胎兒顏面部發(fā)育過程中有所體現(xiàn)，如21-三體患兒存在眼距寬、鼻梁低平、眼裂外上斜、小耳、唇寬等特征，18-三體存在頭小而長、枕凸出、鼻梁窄而長、眼裂短、耳位低等，單純性唇腭裂則與IRF6、TGFA、MSX1、RARA、BCL3 等基因變異或缺失相關(guān)[12]。目前對于胎兒顏面部輪廓發(fā)育狀態(tài)的評估診斷，主要依賴超聲醫(yī)師的主觀經(jīng)驗。然而按照循證醫(yī)學的原則，準確的診斷需要依靠客觀統(tǒng)一的診斷標準，規(guī)范準確的分類、分級依據(jù)，以及足夠充實的文獻支撐，并在后續(xù)的隨訪中加以持續(xù)驗證。因此，探索評估顏面部發(fā)育狀態(tài)優(yōu)良的超聲指標在預(yù)測胎兒染色體基因異常方面具有廣闊的應(yīng)用前景。

根據(jù)英國國家篩查委員會（UK NSC）的標準，對21-三體進行篩查時，診斷指標需在維持3%以下的假陽性率的前提下，提供至少75%的總體檢出率才算合格有效。目前通用的21-三體妊娠早期篩查方法是母體年齡、胎兒NT 厚度和母體血清游離人絨毛膜促性腺激素β和妊娠相關(guān)蛋白A的組合評估患病風險。在假陽性率為5%時，納入FMF 可使預(yù)估檢出率從90%增至94%；當假陽性率為3%時，可從85%提高至92%[11]。在FMF和MNM 測量過程中，獲取標準的正中矢狀切面非常必要，在此基礎(chǔ)上精準地辨認相應(yīng)的解剖標志是進行測量的重點。3D成像在幫助醫(yī)師校正標準胎兒正中矢狀切面、準確判斷解剖標志方面有其獨特的優(yōu)勢，可協(xié)助提高測量精準度。此外，3D成像可以幫助超聲醫(yī)師統(tǒng)計胎兒面部形態(tài)模型，并定量評估胎兒面部特征[13]。

本研究尚存在一定的局限性，陽性樣本量不足，可能會造成統(tǒng)計分析結(jié)果的偏差，研究結(jié)果的說服力可能會稍有欠缺。另外，對異常組中兩項角度指標出現(xiàn)的差異變化，如何從胚胎發(fā)育的角度給予科學合理的解釋，本研究的論證尚不充分。上述不足之處均有待于更為細致深入的后續(xù)研究進一步完善。