石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆療效與安全性的Meta分析

李雨芹 劉梅

摘要：目的 ?探討石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效與安全性。方法 ?檢索PubMed、中國學術(shù)網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫1990～2019年公開發(fā)表的關于石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床隨機對照試驗的相關文獻，符合標準的應用Review Manager5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果 ?納入的9個臨床研究，844例患者。Meta分析顯示，治療組簡易精神狀態(tài)智能量表（MMSE）評分、改良長谷川簡易智能量表（HDS-R）評分、日常生活活動能力量表（ADL）評分優(yōu)于對照組（P<0.00001）;治療組不良反應發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.04），但不良反應癥狀輕，不影響繼續(xù)給藥治療。結(jié)論 ?石杉堿甲與尼莫地平的聯(lián)合治療在血管性癡呆有助于改善患者的認知功能和生活自理能力，不良反應輕，不影響治療效果，聯(lián)合治療較安全。

關鍵詞：石杉堿甲;尼莫地平;血管性癡呆

中圖分類號：R287 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?文獻標識碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.11.024

文章編號：1006-1959（2020）11-0082-05

Abstract：Objective ?To explore the clinical efficacy and safety of huperzine A combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia. Methods ?Search PubMed， China Academic Journal Full-text Database， China Weipu Database， Wanfang Database was the relevant literature published in the clinical randomized controlled trial of Huperzine A combined with nimodipine in the treatment of vascular dementia published in 1990～2019， and met the standard of the application of Review Manager5.3 software for Meta analysis.Results ?9 clinical studies included， 844 patients. Meta analysis showed that the treatment group's simple mental state intelligence scale （MMSE） score， modified Hasegawa simple intelligence scale （HDS-R） score， and daily life activity scale （ADL） score were better than the control group （P<0.00001） ; The incidence of adverse reactions in the treatment group was higher than that in the control group， the difference was statistically significant （P=0.04）， but the symptoms of adverse reactions were mild and did not affect the continued administration of the drug.Conclusion ?The combined treatment of Huperzine A and Nimodipine can help patients with vascular dementia to improve their cognitive function and ability to take care of themselves. The side effects are mild， the treatment effect is not affected， combination therapy is safe.

Key words：Huperzine A;Nimodipine;Vascular dementia

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是一類因腦血管病造成的認知功能障礙疾病，其患病率僅次于阿爾茨海默病，是神經(jīng)科學領域研究的熱點之一。吡拉西坦、石杉堿甲、尼莫地平等證實了對血管性癡呆有著改善認知的作用[1，2]，藥物之間兩兩聯(lián)合是否能發(fā)揮更大的療效，也是目前研究的熱點。有研究表明[3]，吡拉西坦聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆療效確切，而石山堿甲與尼莫地平聯(lián)合治療的療效尚無綜合評定，基于此，本研究采用Meta分析評估石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的臨床療效與安全性，以期為臨床治療提供參考。

1資料與方法

1.1檢索策略 ?應用計算機檢索PubMed、中國學術(shù)網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，收集了國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫收錄的已公開發(fā)表的有關石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療血管性癡呆的相關文獻，發(fā)表年限為1990～2019年，分析符合設定文獻標準的試驗數(shù)據(jù)。中文檢索詞為：“石杉堿甲”“尼莫地平（商品名：尼莫同）”“血管性癡呆”;英文檢索詞為“Huperzine-A”“Nimodipine”“Vascular Dementia”。

1.2納入及排除標準

1.2.1納入標準 ?①符合美國精神病協(xié)會1994年修訂的《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》（DSM-IV）診斷標準的或為研究對象;②隨機設計的臨床對照研究，分為對照組及治療組;③組間年齡、性別、癡呆程度等均衡性較好，具有可比性;④干預措施：石杉堿甲與尼莫地平聯(lián)合治療，且用藥療程至少12周;⑤療效評定：簡易精神狀態(tài)智能量表（MMSE）、改良長谷川簡易智能量表（HDS-R）、日常生活活動能力量表（ADL）中的一項或多項。

1.2.2排除標準 ?①除常規(guī)治療外，還使用了其他藥物;②病例數(shù)小于10例者或個案報道。

1.3質(zhì)量評價或數(shù)據(jù)提取 ?2名評價員依據(jù)QUOROM聲明流程圖對查閱所得的文獻共同進行評估，主要評估內(nèi)容：科研設計方法、盲法的采用及質(zhì)量是否隨機及隨機的質(zhì)量，分歧意見通過討論或由第2方解決。所納入文獻的質(zhì)量通過Jadad計分法評判，低質(zhì)量文獻：1～2分，高質(zhì)量文獻：3～5分。

1.4統(tǒng)計學方法 ?使用Review Manager5.3軟件進行分析，計量資料采用權(quán)重的均差，計數(shù)資料采用相對危險度（0R），均以95%可信區(qū)間（CI）表示。不存在異質(zhì)性（P>0.10，I2<50%）的采用固定效應模型，反之則用隨機效應模型，并對試驗結(jié)果進行敏感性及偏倚分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

2.1文獻檢索結(jié)果 ?根據(jù)設定的檢索詞檢索，通過文獻流程圖檢索到34篇臨床研究文獻，符合納入標準共9篇[4-12]，見圖1。

2.2文獻基本特征及質(zhì)量評價 ?共納入病例844例，年齡51～85歲，療程12周以上。納入文獻根據(jù)Jadad scal質(zhì)量評價表僅在隨機評價指標中得1分，其余評價指標未提及，均為低質(zhì)量文獻。納入的文獻具體情況見表1。

2.3文獻敏感性及偏倚分析 ?納入文獻的9篇文獻通過漏斗圖分析，提示分布不均勻，存在一定程度的發(fā)表偏倚。涉及MMSE評分對比的9項研究存在異質(zhì)性（P=0.002，I2=68%），其中對照組為非（吡拉西坦+尼莫地平）組的異質(zhì)性最大（P=0.001，I2=78%），經(jīng)敏感性分析發(fā)現(xiàn)，“張彩霞2015”對異質(zhì)性影響最大。剔除此篇文獻后，整個MMSE的Meta分析異質(zhì)性消失，但對MMSE評分分析結(jié)果無影響，見圖2。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1認知功能評分 ?納入的文獻中有9篇[4-12]比較了MMSE評分，研究存在異質(zhì)性（P=0.002，I2=68%），采用隨機效應模型合并分析，合并效應量OR（95%CI）為2.35（1.61，3.09），顯著性檢驗Z=6.25（P<0.00001），見圖3;HDS-R評分對比的4項研究[4，6，7，9]不存在異質(zhì)性（P=0.89，I2=0%），采用固定效應模型合并分析，合并效應量OR（95%CI）：4.2（3.29， 5.11），顯著性檢驗Z=9.03（P<0.00001），石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療組改善認知功能優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖4。

2.4.2日常生活能力評分 ?納入的文獻中有5篇ADL評分對比[4，6-9]，5項研究不存在異質(zhì)性（P=0.16，I2=40%），采用固定效應模型合并分析。Meta分析顯示在治療血管性癡呆方面，石杉堿甲聯(lián)合尼莫地平治療組改善日常生活能力優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學意義 [MD（95%CI）：6.21（4.93，7.48）] ，見圖5。

2.4.3安全性評價 ?9篇文獻中有3篇未提及不良反應[5-6，8]，有6篇[4，7，9-12]提及不良反應，共620例患者，不良反應發(fā)生率在治療組中占8.6%，對照組占4.5%。兩組對比不存在異質(zhì)性（P=0.92，I2=0%），采用固定效應模型合并分析，合并效應量OR（95%CI）：1.96（1.02，3.79），（Z=6.25，P=0.04），治療組的不良反應發(fā)生高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義，見圖6。所提及的不良反應主要為胃腸道不適（惡心、上腹不適、腹脹等）、頭暈、失眠等，但不影響治療藥物的繼續(xù)使用，對治療療程無特殊影響。納入文獻中有6篇提及了血尿常規(guī)、肝腎功、心電圖在治療前后并無明顯差別[5，7，9-12]。

3討論

血管性癡呆是腦血管疾病（梗死、出血、腦小血病等）導致的認知功能障礙，發(fā)病機制包括神經(jīng)生化機制和細胞、分子機制、炎性機制和遺傳機制。神經(jīng)生化機制為中樞膽堿能傳導通路受損、神經(jīng)元間接觸點-突觸改變與記憶功能障礙相關[13];細胞和分子機制有以下幾點[14]：①乙酰膽堿調(diào)控著大腦的認知功能;②腦缺血中，谷氨酸/r-氨基丁酸調(diào)控大腦的學習記憶功能;③氧自由基釋放造成腦微循環(huán)障礙，從而造成認知障礙;④神經(jīng)細胞內(nèi)鈣調(diào)蛋白及鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶Ⅱ損傷可能引起海馬結(jié)構(gòu)學習記憶功能障礙;⑤血管性癡呆病理基礎可能涉及海馬CA1區(qū)神經(jīng)元的凋亡;炎性機制：大腦缺血再灌注損傷炎性介質(zhì)（IL-6、GM-CSF）參與，可能在血管性癡呆中有著重要作用[15，16];遺傳機制[17]：如由Notch3基因錯義突變引起的CADASIL，是遺傳性多梗死性血管性癡呆。由此可見，發(fā)病機制復雜的血管性癡呆僅從單一方面干預，可能療效甚微，需從多方面的聯(lián)合干預，可能會有更好的臨床療效。