具時(shí)滯腫瘤T細(xì)胞免疫系統(tǒng)Hopf分支及腫瘤抑制

王晶囡 逯蘭芬 楊德中 張艷橋

摘要：為了探討T細(xì)胞對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的抑制作用，根據(jù)T細(xì)胞免疫識(shí)別的有限性，建立了T細(xì)胞免疫具有飽和識(shí)別腫瘤的時(shí)滯模型。以T細(xì)胞的轉(zhuǎn)換率，攻擊率和效應(yīng)激活時(shí)滯為參數(shù)，給出了無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)和腫瘤正平衡點(diǎn)的存在條件與穩(wěn)定條件。利用規(guī)范型與中心流形理論，得到了模型的規(guī)范型、經(jīng)歷H0pf分支臨界條件和分支性質(zhì)。再用Madab數(shù)值模擬展示了系統(tǒng)出現(xiàn)無(wú)腫瘤與腫瘤周期增長(zhǎng)現(xiàn)象。在相同環(huán)境下，比較了飽和函數(shù)模型與雙線性函數(shù)模型經(jīng)歷Hopf分支時(shí)，效應(yīng)激活時(shí)滯臨界值的差異。理論分析結(jié)果揭示了T細(xì)胞在抑制腫瘤生長(zhǎng)過程中一些理論途徑。

關(guān)鍵詞：腫瘤免疫控制;穩(wěn)定性;Hopf分支;周期解;效應(yīng)激活時(shí)滯

DOI：10.15938/j.jhust.2020.02.018

中圖分類號(hào)：0175;0193文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1007-2683（2020）02-0130-08

1 預(yù)備知識(shí)

傳染病與惡性腫瘤（或稱癌癥）等一些疾病的發(fā)病率和死亡率逐年上升，嚴(yán)重威脅著人們的健康，一些生物數(shù)學(xué)工作者應(yīng)用微分方程構(gòu)建模型，經(jīng)過數(shù)理分析，可以得到一些控制或治療疾病的理論途徑。

在實(shí)際中免疫效應(yīng)T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞時(shí)，要通過抗原刺激的CD4+T細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-2（IL-2）刺激T細(xì)胞增殖使其活化，活化的CD8+T細(xì)胞分化為毒性T細(xì)胞（CTL）來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，這會(huì)導(dǎo)致當(dāng)腫瘤細(xì)胞密度充分大時(shí)，輔助性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為的毒性T細(xì)胞是不可能無(wú)限免疫識(shí)別來(lái)捕獲腫瘤細(xì)胞，即毒性T細(xì)胞y的免疫識(shí)別捕獲能力是有限的，所以本文將文中描述免疫效應(yīng)T細(xì)胞捕殺腫瘤細(xì)胞的雙線性發(fā)生率函數(shù)（α_ixy（i=1，2））改進(jìn)為飽和發(fā)生率函數(shù)（簡(jiǎn)化后的Michaelis-Menten函數(shù)）

來(lái)描述免疫T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞過程中存在飽和識(shí)別與應(yīng)答的特點(diǎn)，得到如下時(shí)滯腫瘤T細(xì)胞免疫模型：

其中：x、y、Z分別代表腫瘤細(xì)胞、毒性T細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞;r₁、r₂分別代表腫瘤細(xì)胞和輔助性T細(xì)胞的生長(zhǎng)率;k₁、k₂分別代表這兩種細(xì)胞的最大容納量;u表示毒性T細(xì)胞捕獲腫瘤細(xì)胞半飽和系數(shù)化簡(jiǎn)后的參數(shù)，α₁是毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊率;α₂是毒性T細(xì)胞在抗腫瘤過程中的消耗率;d₁是毒性T細(xì)胞的自然死亡率;β是輔助性T細(xì)胞向毒性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)換率;τ是輔助性T細(xì)胞向毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中的反應(yīng)時(shí)間。

2 平衡點(diǎn)存在性

3 平衡點(diǎn)穩(wěn)定性分析

由于平衡點(diǎn)中第一個(gè)分量表示腫瘤細(xì)胞，恰好E₀，E₂及E₄這3個(gè)平衡點(diǎn)的第1個(gè)分量為零，故稱它們?yōu)橄到y(tǒng)（2）的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)，如果它們穩(wěn)定，則標(biāo)志著腫瘤可以被消除;腫瘤正平衡點(diǎn)E*（x*，y*，Z*）標(biāo)志著系統(tǒng)（2）腫瘤細(xì)胞與免疫效應(yīng)T細(xì)胞處在共存狀態(tài)，若穩(wěn)定，則標(biāo)志著腫瘤以一定數(shù)量穩(wěn)定存在。根據(jù)Routh-HuIWiu定理，來(lái)確定以上平衡點(diǎn)的穩(wěn)定性。

從定理2可知，當(dāng)m₃<0且引理2中三次方程（3）存在唯一正根條件下，不考慮時(shí)滯影響因素時(shí)，系統(tǒng)（2）的無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E₀，E₂及E₄都不穩(wěn)定，這說明輔助性T細(xì)胞向毒性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)換率β與毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊率α₁是影響腫瘤不能消除的兩個(gè)重要因素。

另外，在輔助性T細(xì)胞向毒性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過程中，還存在一個(gè)重要的影響因素就是效應(yīng)T細(xì)胞激活過程中存在的時(shí)間延遲τ。下面來(lái)討論免疫系統(tǒng)中存在的時(shí)滯因素對(duì)腫瘤正平衡點(diǎn)E*（x*，y*，Z*）穩(wěn)定性的影響。經(jīng)計(jì)算可得系統(tǒng)（2）在腫瘤正平衡點(diǎn)E*處的線性化特征方程的表達(dá)式為

定理3若假設(shè)H1和H2成立，則當(dāng)時(shí)滯τ=0時(shí)，系統(tǒng)（2）的腫瘤正平衡點(diǎn)E*局部漸近穩(wěn)定。

定理3的證明同樣可由Routh-Hurwih定理得到，下面討論當(dāng)參數(shù)τ增大時(shí)，腫瘤正平衡點(diǎn)E*的穩(wěn)定性。根據(jù)參數(shù)的連續(xù)依賴性，系統(tǒng)（2）在腫瘤正平衡點(diǎn)E*處線性化系統(tǒng)的特征方程出現(xiàn)零實(shí)部根時(shí)，E*的穩(wěn)定性發(fā)生改變，由腫瘤正平衡點(diǎn)E*的存在條件，可知特征方程無(wú)零根，所以只考慮該特征方程存在純虛根的情況，假設(shè)系統(tǒng)（2）的特征方程存在一對(duì)純虛根，記為λ=iω，將其代入式（5）中，分離實(shí)部和虛部，得到如下超越方程：

同理，可得時(shí)滯因素對(duì)平衡點(diǎn)E₄穩(wěn)定性的影響。

4 HOPf分支

工程上常用時(shí)間多尺度方法計(jì)算HOPf分支的規(guī)范型，但如果系統(tǒng)的非線性項(xiàng)的存在二次項(xiàng)時(shí)，多用規(guī)范型與中心流形理論來(lái)研究，下面來(lái)研究腫瘤正平衡點(diǎn)E*處經(jīng)歷Hopf分支的條件及其性質(zhì)。

5 數(shù)值模擬

下面參考文[18]參數(shù)值（如表1所示）來(lái)驗(yàn)證本文無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E₄及腫瘤正平衡點(diǎn)E*的存在性、穩(wěn)定性與周期變化的相關(guān)條件與結(jié)論。響系統(tǒng)出現(xiàn)周期解的臨界時(shí)間。

6 結(jié)論

從上面的理論分析可知，參數(shù)數(shù)α₁、β、τ是影響無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)E₄與腫瘤正平衡點(diǎn)E*存在，局部漸近穩(wěn)定的重要因素，當(dāng)α₁較大時(shí)，無(wú)腫瘤平衡點(diǎn)穩(wěn)定即腫瘤可消除，當(dāng)α₁較小時(shí)，轉(zhuǎn)化反應(yīng)時(shí)間在一定范圍內(nèi)腫瘤量可控。由理論分析結(jié)果揭示了免疫T細(xì)胞可以在如下幾方面來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)：

1）尋找體內(nèi)或培養(yǎng)毒性T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞敏感性來(lái)提高攻擊率α₁;

2）研制加速向毒性T細(xì)胞的轉(zhuǎn)換的催化藥物或者酶類等催化劑來(lái)提高轉(zhuǎn)換率β;

3）研發(fā)包裹藥物的材料加速向毒性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中反應(yīng)時(shí)間，或控制腫瘤飽和度來(lái)抑制腫瘤生長(zhǎng)。

另外，從食物的攝取、體能方面增強(qiáng)免疫力以及樂觀的心態(tài)也是抑制腫瘤的一些途徑。