孟魯司特鈉片超說明書用藥循證研究

吳恒，馬曉磊

(安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院藥學部，蚌埠 233000)

孟魯司特為Ⅰ型半胱氨酰白三烯(cysteinyl leukotriene receptor 1，CysLT1)高親和性和高選擇性拮抗藥，能有效抑制白三烯C4(leukotriene C4，LTC4)、白三烯D4(leukotriene D4，LTD4)和白三烯E4(leukotriene E4，LTE4)與CysLT1受體結合所產生的生理效應而無任何受體激動活性。該藥于1997年2月在芬蘭和墨西哥首次上市，2002年在中國上市[1]。孟魯司特說明書適應證為：適用于≥15歲成人哮喘的預防和長期治療，包括預防白天和夜間的哮喘癥狀，治療對阿司匹林敏感的哮喘患者以及預防運動誘發(fā)的支氣管收縮；適用于減輕變應性鼻炎癥狀，包括季節(jié)性變應性鼻炎和常年性變應性鼻炎。

近年來研究表明，孟魯司特表現(xiàn)出與傳統(tǒng)半胱氨酰白三烯拮抗藥無關的繼發(fā)性抗炎特性，能夠靶向嗜酸粒細胞、單核細胞，尤其是對皮質類固醇不敏感的中性粒細胞，臨床用于慢性阻塞性肺疾病、囊性纖維化和病毒性細支氣管炎、蕁麻疹等疾病的治療[2]。廣東省藥學會[3]于2010年首次印發(fā)《藥品未注冊用法專家共識》，并每年更新《超藥品說明書用藥目錄》，但并未對具體超說明書用藥做出評價，安全合理用藥存在隱患。筆者在本文探索運用循證醫(yī)學方法評估安徽省蚌埠市第三人民醫(yī)院孟魯司特鈉片超說明書用藥合理性。

1 資料與方法

1.1資料的提取 使用合理用藥軟件隨機抽取某院2017年10月1日—2018年10月30日使用孟魯司特鈉片(10 mg)門急診處方800張。排除以下處方：不規(guī)范處方，如無診斷等；不符合ICD10疾病編碼或診斷名稱不準確、不清晰處方，如過敏性皮炎、皮炎、關節(jié)炎、腫瘤個人史等。最終納入分析處方621張。納入的處方中無超劑量、超使用方法用藥，故本文只討論孟魯司特在我院患者疾病治療中超適應證用藥的循證研究。

1.2超說明書用藥證據(jù)的檢索與收集

1.2.1國外孟魯司特說明書注冊情況 以孟魯司特英文名稱“montelukast”檢索美國、日本、加拿大、法國等批準說明書注冊情況。

1.2.2國內外權威醫(yī)藥學專著收載治療用藥情況 以“孟魯司特”“白三烯受體拮抗劑”“montelukast”“l(fā)eukotrieneantagonists”名稱查閱《皮膚性病學》(人民衛(wèi)生出版社出版，第8版)《內科學》(人民衛(wèi)生出版社，第8版)《耳鼻咽喉頭頸外科學》(人民衛(wèi)生出版社，第8版)《安得魯斯臨床皮膚病學》(第10版)《哈里森呼吸病學與危重癥醫(yī)學》《馬丁代爾藥物大典》(第37版)《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第2版)《新編藥物學》(第17版)《美國國家處方集》(第31版)《中國國家處方集》等，收集孟魯司特在各學科疾病治療中使用的記載。

1.2.3數(shù)據(jù)庫檢索 使用“孟魯司特”“白三烯受體拮抗劑”“montelukast”“l(fā)eukotrieneantagonists”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”等檢索詞。對檢索的臨床問題根據(jù)循證醫(yī)學的PICO[P(population/problem)，指患特定疾病的人群；I(intervention/exposure)，指干預措施或暴露的條件；C(comparison/control)，指對照組或另一種可用于比較的干預措施；O(outcome)為結局]原則進行提煉。檢索過程由兩名評價員獨立進行并交叉核對，若有爭議則討論解決。

臨床指南數(shù)據(jù)庫檢索：國際指南協(xié)作網(wǎng)(Guideline International Network，GIN)、美國國家指南數(shù)據(jù) (National Guideline Clearinghouse，NGC)、英國國家健康與臨床研究院(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、醫(yī)脈通指南。循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫檢索：Cochrane Library中的系統(tǒng)評價數(shù)據(jù)庫(cochrane database of systematic review，CDSR)、療效評價摘要數(shù)據(jù)庫(database of abstracts of reviews of effectiveness，DARE)、臨床對照實驗注冊資料庫(cochrane controlled trials register，CCTR)。原始數(shù)據(jù)庫檢索：PubMed、中國知網(wǎng)(CNKI)、維普醫(yī)藥衛(wèi)生(VIP)、萬方醫(yī)學數(shù)據(jù)庫。證據(jù)收集指南、系統(tǒng)評價/Meta分析、臨床隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)、臨床對照試驗(clinical controlled trial，CCT)。

1.3循證依據(jù)判斷與流程 參考《超說明書用藥專家共識》制定本文超說明書循證證據(jù)：①相同通用名稱藥品的國外說明書標注的用法或國內外權威醫(yī)藥學專著收載的超說明書用法；②國內外臨床指南收載并按指南研究與評價《臨床指南研究與評價系統(tǒng)》第2版(Appraisal of Guidelines for Research and Evaluation，AGREEⅡ)工具評價為推薦使用的超說明書用法；③循證醫(yī)學數(shù)據(jù)庫中CDSR/DARE收載的推薦使用的超說明書用法；④隨機或非隨機防治性研究系統(tǒng)評價的質量評價工作(A Measurement Tool to Assess Systematic Reviews，AMSTAR)評價為高評分的系統(tǒng)評價/Meta分析及偏倚性風險評價為低偏倚推薦的RCT/CCT，按GRADE質量評級為高質量證據(jù)的超說明書用法。具體超說明書用藥循證證據(jù)評估流程見圖1。

1.4循證醫(yī)學使用工具

1.4.1AGREEⅡ AGREEⅡ用于評價指南的方法學質量，每個條目的評分為1～7分，1分表示指南完全不符合該條目，7分代表指南完全符合該條目，2～6分代表指南不完全符合該條目，得分越高說明該條目符合程度越高。各領域最終得分(標化為百分比)=(實際分-最低分)/(最高分-最低分)×100%。結合指南各領域得分，將指南分為3個推薦等級：A級，指南6個領域得分均≥60%，可不更改直接推薦；B級：得分≥30%的領域數(shù)≥3，但有<60%的領域，需要不同程度地修改完善；C級，得分<30%的領域數(shù)≥3，由于指南制訂方法或證據(jù)質量較差暫不推薦使用[4]，具體條目見表1。

基于當前各國的碳減排政策推算,截至21世紀末,全球氣溫相對工業(yè)前水平或將升高3.5 ℃,在此情況下,海洋熱浪出現(xiàn)的平均概率將達到工業(yè)前水平的41倍。平均而言,熱浪的空間幅度將增加21倍,持續(xù)時間將達112 d,最大強度將增至2.5 ℃。不過,研究人員仍指出,如果21世紀末的全球升溫能控制在1.5 ℃或2 ℃以內,這些增幅會相應減少——在升溫為1.5 ℃的情景下,海洋熱浪的出現(xiàn)概率僅為3.5 ℃情景下的40%。

1.4.2AMSTAR量表 AMSTAR是用于衡量系統(tǒng)評價/Meta分析方法學質量的一種量表，用于避免或減少偏倚的程度，共11條標準條目。本文系統(tǒng)評價/Meta分析納入標準為：3年內發(fā)表且AMSTAR評分≥8分，則直接納入并進行GRADE分級。若有多篇系統(tǒng)評價符合條件，則首先按AMSTAR評分遴選，其次按發(fā)表年份遴選。3年內發(fā)表但AMSTAR評分<8分，重新核對數(shù)據(jù)完善后進行GRADE分級。3年以上發(fā)表且AMSTAR評分≥8分，則先納入再補充檢索新的原始研究后進行GRADE 分級。3 年以上發(fā)表且AMSTAR評分<8分，則重新制定檢索策略，制作證據(jù)總結表，然后進行GRADE分級[5]。

1.4.3Cochrane 偏倚風險評估工具 應用Cochrane 偏倚風險評估工具Revman5.3研究RCT/CCT的方法學質量，內容包括6個條目，判斷標準為低風險、不清楚和高風險，并將研究質量從高到低分為3個等級。A級：低度偏倚，即完全滿足4個及以上條目的質量標準(低風險)，發(fā)生偏倚的可能性較?。籅級：中度偏倚，完全滿足2或3個條目的質量標準(低風險)，有發(fā)生偏倚的中度可能性；C級：高度偏倚，其中1個條目及以上標準完全不滿足(高風險)，或只有1個或沒有條目的質量標準完全滿足(低風險)，有發(fā)生偏倚的高度可能性。

1.4.4推薦分級的評估、制定與評價(GRADE) 采用GRADE profiler3.6M軟件對證據(jù)質量等級進行分析。若檢索到系統(tǒng)評價/Meta分析，則利用GRADE對結果進行評價并填寫GRADE證據(jù)質量評價表。若未檢索到系統(tǒng)評價/Meta分析，對檢索到RCT或觀察性研究進行系統(tǒng)評價/Meta分析，再利用GRADE對其進行評價。RCT初始定為高質量，考察的降級因素主要包括研究的局限性(偏倚風險)、不精確性、不一致性、發(fā)表偏倚和間接性，嚴重降1級，非常嚴重降2級。

圖1 超說明書用藥循證證據(jù)評估流程圖

2 結果

2.1孟魯司特鈉片超說明書用藥情況 納入的621張分析處方中符合說明書適應證164張，其中變應性鼻炎87張，哮喘43張，變應性鼻炎伴哮喘34張。超說明書適應證457張，涉及40種疾病，見表2。因處方診斷常包含多個疾病名稱，如診斷中包含變應性鼻炎或哮喘，伴隨的其他疾病名稱將不計入例數(shù)；如診斷中包含兩個及以上非適應證疾病名稱無法確定與某種疾病關聯(lián)的情況下每個疾病名稱各計1次，待某疾病用藥被證實有循證依據(jù)后伴隨其他疾病名稱計數(shù)刪除。

2.2孟魯司特超說明書循證證據(jù)檢索情況

2.2.1不同國家對孟魯司特超說明書用藥的批準情況 未檢索到批準除哮喘和變應性鼻炎之外適應證的治療和(或)預防。

2.2.2國內外權威醫(yī)藥學專著收載的孟魯司特超說明書用藥情況 《皮膚性病學》(人民衛(wèi)生出版社，第8版)收載：慢性蕁麻疹的治療視病情可聯(lián)合應用第一代H1受體拮抗藥、H2受體拮抗藥或白三烯受體拮抗藥。

《耳鼻咽喉頭頸外科學》(人民衛(wèi)生出版社，第8版)收載：①慢性鼻炎的致病病因之一為變應性鼻炎；②變應性鼻竇炎(包括變應性真菌性鼻竇炎)、分泌性中耳炎等為變應性鼻炎的并發(fā)癥；③急性鼻竇炎病因中收載特應性體質可誘發(fā)本病，全身治療原則中對特應性體質者(如變應性鼻炎、哮喘)，應給予全身抗變態(tài)反應藥物；④慢性鼻竇炎多因急性鼻竇炎反復發(fā)作未徹底治愈遷延所致，與特應性體質關系甚密；⑤血管運動性鼻炎是有一部分因缺乏免疫學證據(jù)而暫時不能確診為變應性鼻炎的診斷，經(jīng)過一段時間后，部分病例“呈現(xiàn)”出相關的免疫學證據(jù)，故而后補為變應性鼻炎。

表1 AGREEⅡ領域條目列表

Tab.1 Lists of domains and items of AGREE Ⅱ

領域條目評分領域1:范圍和目的條目1:明確闡述指南的總目的1～7分條目2:明確闡述指南所覆蓋的衛(wèi)生問題1～7分條目3:明確闡述指南所要應用的人群1～7分領域2:參與人員條目4:指南制定組包括所有相關專業(yè)的1～7分 人員條目5:考慮到目標人群的觀點和選擇1～7分條目6:指南的適用者已經(jīng)明確規(guī)定1～7分領域3:制定的嚴謹性條目7:用系統(tǒng)的方法檢索證據(jù)1～7分條目8:明確闡述了選擇證據(jù)的標準1～7分條目9:清楚地描述證據(jù)群的優(yōu)勢和不足1～7分條目10:明確闡述形成推薦意見的方法1～7分條目11:在形成推薦意見時考慮了對健康1～7分 的利益、副作用以及風險條目12:推薦意見和支持證據(jù)之間有明確1～7分 的聯(lián)系條目13:指南在發(fā)表前經(jīng)過專家的外部1～7分 評審條目14:提供指南更新的過程1～7分領域4:表達的明晰性條目15:推薦意見明確不含糊1～7分條目16:明確列出針對某一情況或衛(wèi)生問1～7分 題不同的選擇條目17:主要的推薦意見清晰易辨1～7分領域5:應用性條目18:指南中描述了應用過程中的促進1～7分 和阻礙因素條目19:指南提供了推薦意見如何應用于1～7分 實踐的建議和(或)配套工具條目20:指南考慮了應用推薦建議時潛在1～7分 的資源投入問題條目21:指南提供了監(jiān)控和(或)審計的1～7分 標準領域6:編輯獨立性條目22:贊助單位的觀點不影響指南的1～7分 內容條目23:指南記錄并考慮了制定小組成員1～7分 的利益沖突

2.2.3國內外指南收載孟魯司特超說明書用藥情況中華醫(yī)學會皮膚性病學分會免疫學組制定的《中國特應性皮炎診斷和治療指南》[6]收載：抗白三烯制劑如扎魯司特、孟魯司特等治療特應性皮炎有效，尤其是對伴有過敏性哮喘的患者。使用AGREEⅡ工具評價該指南的方法學質量，其中領域1評價計算見表3。

表2 孟魯司特鈉片超說明書用藥情況

Tab.2 The off-label uses of montelukast sodium tablets

科室與疾病處方數(shù)耳鼻喉科 血管運動性鼻炎1 慢性鼻炎53 急性鼻竇炎10 慢性鼻竇炎14 中耳炎26 鼾癥2 腺樣體肥大1 聲帶白斑2 聲帶小結1 鼻出血/鼻衄15 (真菌性)外耳道炎45 鼻前庭炎4 耳鳴15 慢性咽炎61 急性咽炎5 急性喉炎1 慢性喉炎2皮膚科 瘙癢癥1 蕁麻疹71 痤瘡6 結節(jié)性紅斑1科室與疾病處方數(shù) 單純皰疹1 變應性血管炎1 (尋常性)銀屑病3 脂溢性皮炎5 過敏性紫癜5 特應性皮炎1 固定性藥疹2 接觸性皮炎2 皮膚癤1 尋常疣1 濕疹(不含外耳濕疹)94 疥瘡2 斑禿1呼吸科 肺炎/支氣管肺炎7 慢性阻塞性肺疾病11 肺源性心臟病7 急性支氣管炎11 (急性、喘息性)支氣管16 炎/慢性支氣管炎急 性發(fā)作 支氣管炎7 慢性支氣管炎1

表3 AGREEⅡ領域1評價計算表

Tab.3 Evaluation and calculation in field 1 of AGREEⅡ

評價人評價條目條目1條目2條目3評價得分評價人175618評價人265617總分13101235

6個領域按公式計算[7]的最終得分(標化百分比)依次為81%，17%，21%，61%，29%，67%，有3個領域得分<30%，指南推薦級別為C級，不推薦使用。

2.2.4Cochrane Library中CDSR、DARE檢索孟魯司特超說明書用藥情況 CDSR收載的一篇孟魯司特作用于濕疹的系統(tǒng)評價，匯總了5項研究，患者202例，參與者為中、重度濕疹患者。分析結果未發(fā)現(xiàn)孟魯司特和安慰劑在疾病嚴重程度、瘙癢改善和局部皮質類固醇使用方面存在差異的證據(jù)[8]。

DARE收載的一篇白三烯拮抗藥作用于慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)的Meta分析，匯總了6項研究，患者221例。分析結果表明，長期或短期接觸白三烯拮抗藥均不能改善COPD患者的肺功能下降[9]。

DARE收載的一篇孟魯司特治療特應性皮炎的系統(tǒng)評價，匯總了11項研究。在其中4項研究中，孟魯司特被證明可以改善瘙癢等癥狀，另外2項研究報道孟魯司特可以改善癥狀，類似于標準的局部類固醇和口服抗組胺藥物治療方案。然而，有5項研究報告稱孟魯司特對緩解癥狀沒有任何效果。結論為孟魯司特治療中重度特應性皮炎療效確切的證據(jù)有限[10]。

DARE收載的一篇孟魯司特治療瘙癢的系統(tǒng)評價，匯總了26項隨機對照試驗研究。分析結果表明，孟魯司特治療瘙癢的有效性證據(jù)不足[11]。

2.2.5Cochrane Library中CCTR及原始數(shù)據(jù)庫檢索孟魯司特超說明書用藥情況 通過數(shù)據(jù)庫檢索篩選關于孟魯司特超說明書用藥的證據(jù)文獻，結果見圖2。Meta分析和系統(tǒng)評價皆為孟魯司特治療COPD療效及安全性報道[12-13]，納入的RCT研究與DARE收載的Meta分析無重復性，故使用AMSTAR工具進行評估。結果為兩篇文獻都超過3年發(fā)表且AMSTAR評分<8分，屬方法學低質量，見表4。兩篇同時存在納入文獻較少、納入的研究中存在同時包含其他相關治療、沒有相關隨訪資料及數(shù)據(jù)等缺陷，目前認為沒有循證醫(yī)學證據(jù)。

21篇RCT中包括治療COPD8篇，痤瘡1篇，急性支氣管炎1篇，慢性支氣管炎3篇，支氣管炎4篇，支原體肺炎2篇，濕疹2篇[14-34]。經(jīng)偏倚風險評估，僅有1篇痤瘡報道為低偏倚，由BEHRANGI等[34]發(fā)表，見圖3與圖4。由于樣本量過少，也沒有評估可能的混雜因素，加上GRADE無法對單個RCT進行系統(tǒng)評估，目前認為無循證醫(yī)學證據(jù)。

2.2.6循證證據(jù)評估后我院超說明書用藥情況 經(jīng)過循證證據(jù)評估后我院蕁麻疹、慢性鼻炎、中耳炎、急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎、血管運動性鼻炎6種超說明書用藥有循證證據(jù)?；仡櫿碛盟幥闆r表，表2中診斷及處方數(shù)未發(fā)生變化。

3 討論

超說明書用藥是醫(yī)療實踐活動中一個普遍現(xiàn)象，國外20%處方存在超說明書用藥情況[35]。超說明書使用解決了臨床上藥品匱乏、藥品治療效果不佳或價格昂貴等問題，但超說明書用藥存在無法可依、治療效果不確定、增加不良反應等缺陷，評估用藥的有效合理性就顯得尤為重要。循證醫(yī)學提倡臨床疾病的診療方法應遵循充分的科學依據(jù)，以證據(jù)為核心，研究其真實性、重要性及適用性，目前已成為評價藥物療效的新模式[36]。從本文循證證據(jù)評估流程看，國外說明書、國內外權威醫(yī)藥學專著、指南首先作為評估的循證證據(jù)，其中由于世界各國發(fā)布的指南異質性、評價策略不同，質量參差不齊，需使用世界衛(wèi)生組織推薦的指南評估金標準AGREEⅡ進行篩選[37]。其次，要檢索目前公認的最成熟和質量最高的Cochrane系統(tǒng)中CDSR和DARE的評價結果，對這兩個數(shù)據(jù)庫推薦的使用被認為是有循證證據(jù)的。最后，數(shù)據(jù)庫檢索到的證據(jù)要經(jīng)過GRADE工具的評估[38]。在評估前對于系統(tǒng)評論/Meta分析及RCT/CCT進行方法學偏倚的評估，就要用到AMSTAR和偏倚風險評估。本文中的證據(jù)都未通過方法學偏倚的評估，所以未進行GRADE評估。

圖2 CCTR及原始數(shù)據(jù)庫檢索及篩選流程圖

Fig.2 Flow chart of retrieval and screening of CCTR and original database

表4 AMSTAR條目評估表

“Y”代表檢出信號；“N”代表未檢出信號。

“Y”respresents the detected signal；“N”means the signal is not detected.

圖3 孟魯司特鈉治療痤瘡相關研究偏倚風險圖

圖4 孟魯司特鈉治療痤瘡相關研究偏倚風險總結圖

Fig.4 Summary of bias risk of montelukast sodium for acne therapy

本文中某院孟魯司特鈉超說明書使用涉及40種疾病，用藥是否合理有效是處方點評中需要解決的問題。從結果來看，檢索國內外權威醫(yī)藥學專著評估蕁麻疹、慢性鼻炎、中耳炎、急性鼻竇炎、慢性鼻竇炎、血管運動性鼻炎6種診斷有循證證據(jù)。提示在今后的臨床使用中，在征得患者同意的基礎上可以酌情使用并記錄上報，同時定期監(jiān)測用藥效果及不良反應。其余診斷如特應性皮炎、濕疹、COPD、瘙癢、痤瘡、急性支氣管炎、慢性支氣管炎、支氣管炎、支原體肺炎9種診斷為指南或數(shù)據(jù)庫有記載，但通過循證證據(jù)評估后未判定有循證依據(jù)，需要大規(guī)模RCT進一步評估。這9種診斷與其余診斷同被列為無循證依據(jù)用藥，非緊急情況下禁止在臨床使用。此外，超說明書用藥的合理性分析，除了評估依據(jù)充分還要評估臨床療效及安全性。本研究未評估我院孟魯司特超說明書使用的臨床療效及安全性，結論有待進一步探討。