抗菌藥物使用強(qiáng)度與鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率的相關(guān)性分析*

汪明群，張 毅，唐靈通，肖亞雄，趙明琴，陳 乾，孫 睿

四川省宜賓市第一人民醫(yī)院，四川宜賓 644000

鮑曼不動(dòng)桿菌是一種臨床常見的需氧非發(fā)酵革蘭陰性桿菌。由于抗菌藥物的大量應(yīng)用，自1991年紐約暴發(fā)多重耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染后，耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌比例不斷上升，甚至出現(xiàn)多重耐藥和泛耐藥菌株，鮑曼不動(dòng)桿菌有快速獲得和傳播耐藥性的能力，使臨床的抗感染治療面臨巨大挑戰(zhàn)[1-2]。盡管有關(guān)鮑曼不動(dòng)桿菌感染的研究較多，但由于其耐藥機(jī)制多而復(fù)雜，以及各地區(qū)細(xì)菌所暴露的感染危險(xiǎn)因素不同，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥基因存在地域差異[3-4]。因此，掌握本地區(qū)或本院鮑曼不動(dòng)桿菌的流行特征和耐藥性趨勢對醫(yī)院內(nèi)感染的防控具有重要的意義?；诖耍狙芯炕仡櫺哉{(diào)查分析某院2014-2018年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與抗菌藥物使用強(qiáng)度(AUD)的相關(guān)性?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析本院2014-2018年全院臨床送檢的標(biāo)本檢驗(yàn)結(jié)果。在醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)中調(diào)查的內(nèi)容包括標(biāo)本送檢量、鮑曼不動(dòng)桿菌分離率、臨床抗菌藥物使用量及其種類分布。

1.2方法

1.2.1細(xì)菌分離鑒定及藥敏試驗(yàn) 標(biāo)本均在初步分離培養(yǎng)和革蘭染色分類基礎(chǔ)上進(jìn)行分析，菌株分離培養(yǎng)的依據(jù)為《全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》，菌株鑒定采用全自動(dòng)微生物分析系統(tǒng)。質(zhì)控菌株：大腸埃希菌(ATCC 25922，ATCC 35218)，肺炎克雷伯菌(ATCC 700603，溫州康泰)。細(xì)菌藥敏試驗(yàn)折點(diǎn)判斷標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[5]。

1.2.2AUD分析 從醫(yī)院HIS系統(tǒng)調(diào)取全院同期住院患者抗菌藥物使用情況，以AUD表示，具體計(jì)算方法如下：采用WHO推薦的限定日劑量(DDD)方法，DDD值根據(jù)《中國藥典臨床用藥須知》[6]《新編藥物學(xué)》[7]及藥品說明書并結(jié)合臨床用藥的習(xí)慣確定。AUD=累計(jì)DDD×100/同期收治患者人天數(shù)。同期收治患者人天數(shù)=同期出院患者人數(shù)×同期患者平均住院天數(shù)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示。采用Spearman相關(guān)對兩變量間的相關(guān)性進(jìn)行分析，當(dāng)相關(guān)系數(shù)r>0表示兩變量呈正相關(guān)，r<0表示兩變量呈負(fù)相關(guān)；當(dāng)0≤|r|<0.3時(shí)，說明基本不相關(guān)或相關(guān)程度弱；當(dāng)0.5≤|r|≤0.8時(shí)，兩變量中度相關(guān)；當(dāng)|r|>0.8時(shí)，兩變量高度相關(guān)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1菌株標(biāo)本來源分布 2014-2018年本院5年臨床送檢的標(biāo)本中共分離出病原菌總數(shù)為33 989株，其中鮑曼不動(dòng)桿菌檢出1 310株(占3.85%)，主要來源于痰液，共935株(71.37%)；其次是膿液、引流液126株(9.62%)，分泌物107株(8.17%)和尿液87株(6.64%)，血液僅分離出23株(1.76%)。其他類型標(biāo)本共分離出32株(2.44%)。

2.2菌株科室分布 1 310株鮑曼不動(dòng)桿菌菌株主要來源于重癥監(jiān)護(hù)科，共278株(21.22%)；其次是神經(jīng)外科，共265株(20.23%)；呼吸內(nèi)科共237株(18.09%)，燒傷科179株(13.66%)，神經(jīng)內(nèi)科164株(12.52%)，新生兒科113株(8.63%)，其他科室74株(5.65%)。

2.3各年度鮑曼不動(dòng)桿菌檢出情況及AUD分析 2014-2018年，全院AUD均小于40.00，特殊使用級AUD均小于7.00，但二者均呈上升趨勢。對鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率與AUD和特殊使用級AUD作相關(guān)性分析，結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率分別與AUD和特殊使用級AUD無相關(guān)性(r=-0.205，P=0.741；r=0.205，P=0.741)，見表1。

表1 2014-2018年鮑曼不動(dòng)桿菌檢出情況和AUD分析

2.4AUD與鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率的相關(guān)性 結(jié)果顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌對亞胺培南、美羅培南及阿米卡星的耐藥率與AUD呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，見表2、表3。

表2 2014-2018年鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率與AUD

注：-表示未統(tǒng)計(jì)；/表示無數(shù)據(jù)。

表3 抗菌藥物的耐藥率與AUD的相關(guān)性分析

注：-表示未統(tǒng)計(jì)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，本院2014-2018年5年分離出鮑曼不動(dòng)桿菌菌株的標(biāo)本主要來源于痰液(71.37%)，其次是膿液，引流液、分泌物，尿液及血液標(biāo)本。主要原因?yàn)轷U曼不動(dòng)桿菌常定植于人體呼吸道中，常見感染部位是肺部[8]。同時(shí)，本院分離出的1 310株鮑曼不動(dòng)桿菌菌株的科室來源以重癥監(jiān)護(hù)科和神經(jīng)外科為主，其次是呼吸內(nèi)科。重癥監(jiān)護(hù)科和神經(jīng)外科是鮑曼不動(dòng)桿菌感染的主要科室，與既往研究結(jié)果一致[9-10]。有研究顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌感染的危險(xiǎn)因素為住院時(shí)間長、入住重癥監(jiān)護(hù)室、接受機(jī)械操作、侵入操作、長期抗菌藥物的使用以及嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病等[9]。而神經(jīng)外科和重癥監(jiān)護(hù)科患者均可能存在以上多項(xiàng)易感染鮑曼不動(dòng)桿菌的高危因素。因此，針對上述易感高危人群，應(yīng)采取有效、嚴(yán)格的防治措施，包括提高患者免疫力、積極治療患者基礎(chǔ)疾病、減少侵入性操作次數(shù)、嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)療器械消毒流程、加強(qiáng)消毒隔離及環(huán)境中鮑曼不動(dòng)桿菌的監(jiān)測等，盡可能降低鮑曼不動(dòng)桿菌院內(nèi)感染的發(fā)生率[11]。

本研究結(jié)果顯示，本院5年分離的鮑曼不動(dòng)桿菌對碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南等)和氨基糖苷類抗菌藥物(阿米卡星)耐藥率呈上升趨勢，同時(shí)，亞胺培南、美羅培南耐藥率與AUD呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，這與文獻(xiàn)[12]研究結(jié)果一致，原因可能為耐碳青霉烯類鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥機(jī)制包括產(chǎn)生水解藥物的碳青霉烯酶、主動(dòng)外排泵活性增加、抗菌藥物作用靶點(diǎn)改變等。產(chǎn)碳青霉烯酶是最為常見，也是最主要的耐藥機(jī)制[13]。碳青霉烯酶分為 A、B、D 類酶，其中以產(chǎn)D類碳青霉烯酶為主，D類碳青霉烯酶中基因主要有5個(gè)型別，包括OXA-23、OXA-40、OXA-58、OXA-143、OXA-235，并與耐碳青霉烯類藥物的使用情況相關(guān)[14]，而研究發(fā)現(xiàn)鮑曼不動(dòng)桿菌攜帶的OXA-58耐藥基因是由于抗菌藥物廣泛使用獲得的[15]。本研究顯示，本院2014-2018年碳青霉烯類抗菌藥物 AUD逐年增加，可能與重癥監(jiān)護(hù)科和神經(jīng)外科的危重癥患者中大量使用此類抗菌藥物有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，阿米卡星耐藥率與AUD也呈顯著正相關(guān)(P<0.05)，與既往研究結(jié)果一致[16]。鮑曼不動(dòng)桿菌對氨基糖苷類的耐藥機(jī)制主要為產(chǎn)氨基糖苷類修飾酶(AMEs)及產(chǎn)16S rRNA甲基化酶(ArmA)，AMEs及ArmA均可由質(zhì)粒介導(dǎo)，質(zhì)粒的轉(zhuǎn)導(dǎo)或轉(zhuǎn)化有利于耐藥基因在不同細(xì)菌中水平轉(zhuǎn)移[17]。由此可見，鮑曼不動(dòng)桿菌對氨基糖苷類耐藥率逐年升高，可能與氨基糖苷類藥物使用量逐年增加和細(xì)菌間耐藥性轉(zhuǎn)移有關(guān)。

細(xì)菌耐藥性除了與其本身的代謝特點(diǎn)、基因結(jié)構(gòu)有著極為密切的關(guān)系外，同時(shí)也受多種因素影響，如抗菌藥物的選擇壓力、藥物間的交叉耐藥、臨床用藥管理以及環(huán)境因素等，但細(xì)菌耐藥率升高主要的影響因素仍然是抗菌藥物的選擇壓力[18]。對鮑曼不動(dòng)桿菌耐藥率不斷上升的問題，相關(guān)部門需進(jìn)行以下幾個(gè)方面的管理：(1)加強(qiáng)碳青霉烯類藥物在臨床合理應(yīng)用的監(jiān)管。建立醫(yī)院感染管理組織，以多學(xué)科協(xié)作團(tuán)隊(duì)指導(dǎo)臨床合理用藥；規(guī)范經(jīng)驗(yàn)用藥，追求目標(biāo)治療；嚴(yán)格遵循藥物PK/PD原則，結(jié)合患者病情，做到精準(zhǔn)化個(gè)體治療。(2)定期調(diào)整抗菌藥物的種類、使用周期。(3)對于多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌及泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，建議使用以舒巴坦為基礎(chǔ)的聯(lián)合用藥方案。主要依據(jù)：鮑曼不動(dòng)桿菌對舒巴坦的耐藥率遠(yuǎn)低于碳青霉烯類，可能是因舒巴坦的作用靶點(diǎn)與大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類不同，能夠起到直接殺滅細(xì)菌的作用[19]；頭孢哌酮舒巴坦與亞胺培南這兩種藥物不易產(chǎn)生交叉耐藥反應(yīng)[20]。并且聯(lián)合用藥是縮小耐藥突變窗的有效途徑。有研究顯示，聯(lián)合用藥可縮小或者關(guān)閉耐藥突變窗[21]。(4)加強(qiáng)消毒隔離，定期監(jiān)測環(huán)境，防止耐藥菌的傳播流行。雖然上述幾點(diǎn)建議為遏制細(xì)菌耐藥提供了一定的理論依據(jù)，但如何進(jìn)行有效抗菌治療的同時(shí)，又最大限度減少耐藥菌的發(fā)生，將是本課題組進(jìn)一步研究的重點(diǎn)。