家蠅幼蟲(chóng)抗菌蛋白對(duì)小鼠燙傷創(chuàng)面愈合的影響

謝治梅 劉流 賀莉芳

[摘要] 目的 研究家蠅抗菌蛋白對(duì)小鼠皮膚燙傷模型創(chuàng)傷愈合的影響。 方法 將 36只健康成年小鼠隨機(jī)分為生理鹽水組、磺胺嘧啶銀組和抗菌蛋白組，制備皮膚燙傷模型，將供試品按 0.2 mL/只的劑量涂抹創(chuàng)面上，1 次/d。于損傷后第7、14、21天測(cè)量皮膚損傷面積，計(jì)算傷口愈合率，同時(shí)用免疫組化試劑盒常規(guī)方法測(cè)BFGF、EGF含量。第21天取損傷部位皮膚，組織切片觀察其形態(tài)學(xué)變化。 結(jié)果 第21天抗菌蛋白組和磺胺嘧啶銀組小鼠皮膚損傷部位愈合率均值分別為93.15% 和91.79%，與生理鹽水組均值71.32%比較，提高了21.83%和20.47%（P<0.05）; 組織形態(tài)學(xué)顯示，21 d時(shí)抗菌蛋白組皮膚組織已完全愈合，對(duì)照組尚未完全愈合。抗菌蛋白組BFGF及EGF表達(dá)在14、21 d明顯超過(guò)對(duì)照組，差異有顯著性（P<0.05）。 結(jié)論 家蠅抗菌蛋白能改善小鼠燙傷部位肉芽組織生長(zhǎng)狀態(tài)，可能是通過(guò)促進(jìn)BFGF、EGF的表達(dá)，從而促進(jìn)創(chuàng)面的修復(fù)過(guò)程。

[關(guān)鍵詞] 抗菌蛋白;燙傷創(chuàng)面;表皮生長(zhǎng)因子（EGF）;堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）

[中圖分類號(hào)] R737.33? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2020）13-0027-04

[Abstract] Objective To study the effect of antibacterial protein from Musca domestica larvae on wound healing in mouse skin scald model. Methods 36 healthy adult mice were randomly divided into normal saline control group，topical sulfadiazine silver group，and Musca domestica larvae antibacterial protein group. The skin scald model was prepared. The test product was applied to the wound surface at a dose of 0.2 mL/mouse，once a day. The skin injury area was measured on day 7，14，and 21 after injury，and the wound healing rate was calculated. At the same time， the contents of BFGF and EGF were measured by conventional methods of Y immunohistochemistry kit. On the 21st day，the skin of the injured site was taken，and the morphological changes were observed in tissue sections. Results On the 21st day， the average healing rates of skin burn in mice in the antibacterial protein group and the silver sulfadiazine group were 93.15% and 91.79%，respectively，which were 21.83% and 20.47% higher than the mean of 71.32% in the normal saline control group（P<0.05）. Histomorphology showed that the skin tissue of the antibacterial protein group had completely healed on the 21st day， while the control group had not completely healed. The expressions of BFGF and EGF in the antibacterial protein from Musca domestica group were significantly higher than those in the control group on day 14 and 21，and the differences were significant（P<0.05）. Conclusion Antibacterial protein from Musca domestica larvae can improve the growth state of granulation tissue in burns of mice，which may promote the repair process of wounds by promoting the expression of BFGF and EGF.

[Key words] Antibacterial protein; Scald wound; Epidermal growth factor（EGF）; Basic fibroblast growth factor（BFGF）

近年來(lái)，研究認(rèn)為抗菌蛋白通過(guò)影響細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能，起到抑菌、殺菌作用[1]?？咕鞍啄軌蚩辜?xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)，一些研究還發(fā)現(xiàn)，其還能殺傷病毒甚至多種腫瘤細(xì)胞[2-4]。家蠅體內(nèi)外抗菌活性物質(zhì)的研究也受到人們廣泛關(guān)注，其中研究較多的是抗菌蛋白[5]。家蠅抗菌蛋白因其分子量小，且受溫度影響小、水溶性好、無(wú)免疫原性等特點(diǎn)，具有廣譜的生物活性。但目前家蠅幼蟲(chóng)抗菌蛋白的研究主要集中在對(duì)抗菌蛋白誘導(dǎo)和分離純化，以及體外試驗(yàn)分析抑菌特性等方面，其作為藥物的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)研究并不多[6]。研究者發(fā)現(xiàn)在創(chuàng)傷后，抗菌蛋白可能作為一種影響創(chuàng)傷愈合的細(xì)胞信號(hào)分子，參與創(chuàng)傷后上皮重建[7，8]，但其機(jī)制尚不明確。表皮生長(zhǎng)因子（Epidermal growth factor，EGF）加速細(xì)胞分裂，促進(jìn)增殖，增加細(xì)胞遷移，而堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（Basic fibroblast growth factor，BFGF）作為一種生長(zhǎng)因子，可調(diào)控靶細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖與分化，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)創(chuàng)傷的快速修復(fù)，二者可促進(jìn)皮膚屏障修復(fù)[9，10]。為探索抗菌蛋白在模型小鼠燒傷創(chuàng)面愈合中所起的作用及其可能機(jī)制，尤其是對(duì)表皮生長(zhǎng)因子（EGF）及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）表達(dá)的影響，本實(shí)驗(yàn)以家蠅3日齡幼蟲(chóng)為原料，金黃色葡萄球菌誘導(dǎo)家蠅幼蟲(chóng)產(chǎn)生抗菌活性物質(zhì)，研究家蠅抗菌蛋白對(duì)小鼠燙傷創(chuàng)面愈合率、EGF和BFGF表達(dá)的影響，探討家蠅抗菌蛋白促進(jìn)創(chuàng)面愈合的可能機(jī)制，旨在研究其對(duì)組織修復(fù)的促進(jìn)作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 材料來(lái)源

1.1.1 蟲(chóng)源? 家蠅幼蟲(chóng)由貴州醫(yī)科大學(xué)寄生蟲(chóng)學(xué)教研室吳建偉教授惠贈(zèng)，參考文獻(xiàn)[11，12]飼養(yǎng);抗菌物質(zhì)的提?。簠⒄瘴墨I(xiàn)[13]提取抗菌蛋白;圖像處理：IMS圖像分析系統(tǒng)Q550CW（基爾頓生物科技有限公司，上海）進(jìn)行圖像信號(hào)采集與系統(tǒng)分析處理。

1.1.2 動(dòng)物? 本研究所使用的小鼠（動(dòng)物許可證號(hào)：GB14925-95），SPF級(jí)，6～8周大，36只雌雄各半，體重18～22 g，購(gòu)于廈門(mén)大學(xué)東南附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室，符合中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物標(biāo)準(zhǔn)。所有操作均按照廈門(mén)大學(xué)東南附屬醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室要求及規(guī)范執(zhí)行。

1.1.3 試劑? 10%水合氯醛，硫化鈉，抗菌蛋白（25 mg/L），磺胺嘧啶銀（10 mg/L），生理鹽水（30 mg/L）。

1.2 方法

1.2.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物分組與設(shè)計(jì)? 36只小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分成生理鹽水組、磺胺嘧啶銀組、抗菌蛋白組，每組12只。

1.2.2 深Ⅱ度燙傷模型的建立? 腹腔注射10%水合氯醛麻醉小鼠[14]，俯臥固定于搪瓷盤(pán)內(nèi)，用10%硫化鈉除去背部毛。燒開(kāi)清水，使用溫度計(jì)測(cè)得實(shí)時(shí)溫度為95℃，將電烙鐵置于水中保持沸騰30 min后，迅速取出電烙鐵無(wú)壓力置于小鼠背部，反復(fù)2～3次。燙傷后創(chuàng)面蒼白、腫脹，病理證實(shí)為深Ⅱ度燙傷。

1.2.3 創(chuàng)面處理? 燙傷模型建立后，分別用生理鹽水、 磺胺嘧啶銀、家蠅抗菌蛋白涂抹于相應(yīng)組小鼠的創(chuàng)口處，自然暴露創(chuàng)口，每天定時(shí)用藥 1 次，每次0.2 mL。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1 創(chuàng)面愈合率測(cè)定? 術(shù)后在3、7、14、21 d用直尺測(cè)量創(chuàng)面橫長(zhǎng)（r1）和縱長(zhǎng)（r2），根據(jù)橢圓面積公式計(jì)算創(chuàng)面面積，愈合率=（原創(chuàng)面積-測(cè)量時(shí)面積）/原創(chuàng)面積×100%[15，16]。

1.3.2 創(chuàng)面組織觀察? 創(chuàng)傷后第21天取創(chuàng)面組織，用10%甲醛固定后行蘇木素-伊紅（HE）染色，顯微鏡下觀察創(chuàng)面組織。

1.3.3 BFGF含量、EGF含量的檢測(cè)? 術(shù)后7、14、21 d每組分別處死小鼠3只，按免疫組化試劑盒常規(guī)方法測(cè)BFGF含量、EGF含量。圖像分析BFGF、EGF以細(xì)胞黃染為陽(yáng)性。從每張免疫組化染色切片中隨機(jī)選取5個(gè)視野，輸入Q550CW圖像信號(hào)采集與分析系統(tǒng)測(cè)量陽(yáng)性細(xì)胞的平均灰度值，以反映傷口局部BFGF、EGF的表達(dá)量，平均灰度值越大，BFGF、EGF表達(dá)量越小，二者關(guān)系呈反比[17]。采集分析樣本創(chuàng)面部位，通過(guò)顯微鏡拍照采集圖像與分析，計(jì)算陽(yáng)性面積。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用方差分析對(duì)多個(gè)樣本均數(shù)進(jìn)行兩兩比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 用藥后三組小鼠創(chuàng)面愈合率的比較

第3天時(shí)，三組間無(wú)顯著性差異，7、14、21 d時(shí)抗菌蛋白組、磺胺嘧啶銀組與生理鹽水組比較創(chuàng)面愈合率有顯著性差異（P<0.05），21 d時(shí)抗菌蛋白組的愈合率達(dá)到93.15%，生理鹽水組僅為71.32%。14、21 d時(shí)抗菌蛋白組與磺胺嘧啶銀組愈合率比較無(wú)顯著性差異。見(jiàn)表1。

2.2 三組小鼠皮膚組織的病理學(xué)觀察

生理鹽水組：可見(jiàn)組織充血水腫，出血，組織疏松，表皮缺失，大量壞死，可見(jiàn)較多炎性細(xì)胞、肉芽組織，表明皮膚尚未愈合;磺胺嘧啶銀組：組織內(nèi)仍有少量炎性細(xì)胞、纖維細(xì)胞、老化肉芽，表明皮膚組織基本愈合;抗菌蛋白組：組織內(nèi)肉芽不多，大部分形成膠原，未見(jiàn)炎性細(xì)胞，血管分布少，表明皮膚組織已完全愈合。見(jiàn)封三圖6。

2.3 用藥后三組小鼠創(chuàng)面BFGF、EGF灰度值比較

EGF、BFGF以細(xì)胞黃染為陽(yáng)性，陽(yáng)性細(xì)胞的平均灰度值越小，其表達(dá)量越高。與生理鹽水組相比，磺胺嘧啶銀組和抗菌蛋白組BFGF在7 d時(shí)表達(dá)增高不明顯，在14 d、21 d時(shí)表達(dá)明顯增高，差異有顯著性（P<0.05）。抗菌蛋白組與磺胺嘧啶銀組在7 d、14 d、21 d時(shí)，BFGF表達(dá)無(wú)明顯差異（P>0.05）?；前粪奏ゃy組和抗菌蛋白組BFGF的總體灰度值低于生理鹽水組，即BFGF的總體表達(dá)高于生理鹽水組，差異有顯著性（P<0.05）;磺胺嘧啶銀組和抗菌蛋白組的EGF在7 d時(shí)表達(dá)增高不顯著，14 d時(shí)表達(dá)明顯增高，與生理鹽水組相比有明顯差異（P<0.05），21 d時(shí)EGF又回歸到生理鹽水組水平?；前粪奏ゃy組和抗菌蛋白組EGF的總體灰度值低于生理鹽水組，即EGF總體表達(dá)高于生理鹽水組，差異有顯著性（P<0.05）。見(jiàn)表2。

3 討論

燙傷組織愈合過(guò)程非常復(fù)雜，是由修復(fù)細(xì)胞、炎細(xì)胞、細(xì)胞因子、細(xì)胞外基質(zhì)相互作用完成的[18]。研究表明巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)源性 EGF和BFGF等，參與損傷部位的增殖和創(chuàng)面修復(fù)[19，20]。EGF可以加速上皮的再生，促進(jìn)膠原蛋白合成，且有刺激血管生成等作用[21]。BFGF通過(guò)對(duì)細(xì)胞增殖與分化的促進(jìn)作用，實(shí)現(xiàn)了對(duì)于各種創(chuàng)傷的快速修復(fù)[22]。一些研究發(fā)現(xiàn)抗菌蛋白通過(guò)提高EGF來(lái)促進(jìn)上皮細(xì)胞增殖[23，24]。家蠅抗菌肽不僅具有抗多種病原及殺傷腫瘤的優(yōu)勢(shì)，其抑菌效果甚至優(yōu)于傳統(tǒng)抗生素，且不產(chǎn)生耐藥性[1]。家蠅抗菌蛋白與抗生素相比，其抗菌譜廣且不易損傷人體正常細(xì)胞，作用機(jī)制也與抗生素大不相同。由于燙傷導(dǎo)致皮膚屏障功能被破壞，極易導(dǎo)致創(chuàng)面感染，而創(chuàng)面感染又是影響其愈合的主要原因之一。金黃色葡萄球菌和銅綠假單胞菌是燙傷感染中主要的致病菌，其在自然環(huán)境中分布廣泛，且對(duì)抗生素易產(chǎn)生耐藥性[25]。因此在目前開(kāi)發(fā)新型抗生素非常困難的情況下，探尋家蠅抗菌蛋白在組織創(chuàng)傷修復(fù)中的作用及其抗菌效果，開(kāi)發(fā)其成為新型肽類抗生素的巨大潛能[26]。

本次實(shí)驗(yàn)構(gòu)建小鼠深Ⅱ度燙傷模型，建立了生理鹽水組、磺胺嘧啶銀組和抗菌蛋白組，對(duì)各組創(chuàng)面愈合率及組織形態(tài)學(xué)，以及EGF、BFGF的表達(dá)進(jìn)行研究，探尋家蠅抗菌蛋白對(duì)組織修復(fù)的影響和機(jī)制。已知磺胺嘧啶銀是一種抗菌藥，對(duì)大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌和革蘭陰性菌皆有抑菌活性，同時(shí)具有收斂作用，使創(chuàng)面干燥易結(jié)痂，可促使創(chuàng)面提前愈合。結(jié)果顯示，3 d時(shí)磺胺嘧啶銀組和抗菌蛋白組創(chuàng)面修復(fù)能力與生理鹽水組均無(wú)明顯差異，7、14、21 d時(shí)磺胺嘧啶銀組和抗菌蛋白組的創(chuàng)面愈合能力比生理鹽水組顯著增強(qiáng)，第7天時(shí)，抗菌蛋白組與磺胺嘧啶銀組有顯著差異，且在7 d、14 d、21 d時(shí)，抗菌蛋白組小鼠皮膚愈合率均值均高于磺胺嘧啶銀組，結(jié)果證明，磺胺嘧啶銀和家蠅抗菌蛋白具有促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)的能力，縮短了模型小鼠燙傷后創(chuàng)面愈合時(shí)間，且從結(jié)果中還發(fā)現(xiàn)家蠅抗菌蛋白促進(jìn)小鼠皮膚燙傷愈合效果與磺胺嘧啶銀效果相當(dāng)甚至更佳。21 d時(shí)進(jìn)行皮膚組織的病理學(xué)觀察，發(fā)現(xiàn)抗菌蛋白組皮膚組織已完全愈合，較生理鹽水組愈合更好，較磺胺嘧啶銀組愈合也稍好。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，抗菌蛋白組和磺胺嘧啶銀組堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（BFGF）的表達(dá)在傷后14 d、21 d時(shí)明顯高于生理鹽水組，表皮生長(zhǎng)因子（EGF）的表達(dá)在14 d時(shí)明顯高于生理鹽水組，抗菌蛋白組的BFGF、EGF表達(dá)稍高于磺胺嘧啶銀組，提示抗菌蛋白對(duì)BFGF的合成和分泌有促進(jìn)作用。同時(shí)，結(jié)果還顯示抗菌蛋白組創(chuàng)面愈合率的提高在時(shí)間上與EGF、BFGF表達(dá)增高趨勢(shì)基本一致。根據(jù)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，可以推測(cè)此結(jié)果很可能與抗菌蛋白分子促進(jìn)EGF、BFGF分泌有關(guān)。

綜上所述，家蠅抗菌蛋白促進(jìn)了模型小鼠燙傷創(chuàng)面的愈合，并對(duì)控制創(chuàng)面感染有一定作用?？咕鞍卓赡芡ㄟ^(guò)促進(jìn)EGF、BFGF的分泌加快了組織修復(fù)，顯著加速了創(chuàng)面愈合，縮短了愈合時(shí)間。家蠅抗菌蛋白因其抗菌譜廣、抗菌效果好，且無(wú)耐藥性等優(yōu)點(diǎn)，可能具有開(kāi)發(fā)成為新型肽類抗生素的潛能。

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（收稿日期：2020-03-03）