HPV研究在中國

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院，河南省腫瘤醫(yī)院 徐慧芳 張韶凱

20世紀90年代，科學家們證實了高危型人乳頭瘤病毒（HPV）的持續(xù)性感染是子宮頸癌的主要病因，加快了全球子宮頸癌防控的腳步。我國的HPV相關(guān)研究起步于1998年，經(jīng)過20年的探索與努力，取得了重大突破，推動了全球消除子宮頸癌行動的實施和加速“健康中國2030”目標的實現(xiàn)。本文將從流行現(xiàn)狀、病因探索等角度全面梳理我國的HPV研究歷程，展示我國子宮頸癌防治所取得的成就和貢獻。

一、HPV的流行現(xiàn)狀和病因?qū)W探索

子宮頸癌是我國女性第二大惡性腫瘤。國家癌癥中心的數(shù)據(jù)顯示，2015年我國子宮頸癌新發(fā)及死亡病例數(shù)分別為9.89萬例及3.05萬例。而且，近年來，我國子宮頸癌的發(fā)病和死亡人數(shù)呈逐年升高之勢。

1998年至2002年，我國在山西省子宮頸癌高發(fā)現(xiàn)場開展了兩項隊列研究（SPOCCS-1和SPOCCS-2），首次在中國人群中闡述了高危型HPV感染和子宮頸癌及其癌前病變的發(fā)生的密切關(guān)系，高危型HPV感染者的發(fā)病風險是非感染者的355倍；同時，超過99%的子宮頸癌均與HPV感染有關(guān)。

2004年至2007年間，中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院的喬友林教授及其團隊與國際癌癥研究中心以及美國克里夫蘭醫(yī)學中心合作，分別在8個農(nóng)村和城市地區(qū)的15～59歲女性人群中開展HPV型別分布研究，明確了中國農(nóng)村和城市人群HPV優(yōu)勢型別以及女性HPV感染狀態(tài)以及年齡別分布規(guī)律。我國高危HPV的感染率約為14.3%，優(yōu)勢型別依次為HPV16（2.9%）、HPV52（1.7%）、HPV58（1.5%）、

HPV33（1%）和HPV18（0.8%），且呈現(xiàn)青春期和圍絕經(jīng)期的“雙峰”現(xiàn)象。

隨后，我國科研團隊基于全國7個地理大區(qū)（東北、華北、西北、華中、華東、西南、華南）的19家醫(yī)院開展多中心子宮頸癌和癌前病變HPV基因分型研究，通過嚴格質(zhì)控的病理實驗室程序，發(fā)現(xiàn)子宮頸癌變組織中的優(yōu)勢HPV型別分別為HPV16、18、31、52和58等，以及HPV16和18的致癌性最強，可以引起高達84.5%的子宮頸癌。

二、預防性HPV疫苗的研發(fā)之路

1976年，德國科學家楚爾·豪森（HaraldzurHausen）證實HPV是子宮頸癌病因的假說，因此獲得2008年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎?；诖耍A防性HPV疫苗的研發(fā)工作也迅速崛起。

我國分別于2008年、2009年正式啟動二價HPV疫苗（Cervarix）和四價HPV疫苗(Gardasil)的III期臨床試驗，并于2016年和2017年先后獲得我國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準上市。2018年，九價HPV疫苗也在我國獲批有條件上市（16～26歲），其國內(nèi)III期臨床試驗于2019年正式啟動。

我國自主研發(fā)的首個二價HPV疫苗（大腸桿菌，INNOVEX）III期臨床試驗于2012年正式啟動，最終于2019年12月獲批上市。至此，我國的廣大婦女也將從預防性HPV疫苗中受益。

預防性HPV疫苗的問世在人類克服癌癥道路上具有里程碑式的意義，標志著人類在癌癥的研究方面向前邁出了一大步，讓人民大眾實現(xiàn)了擁有癌癥疫苗的夢想。

三、HPV檢測——子宮頸癌篩查的后起之秀

20世紀90年代，我國科研團隊通過在子宮頸癌高發(fā)現(xiàn)場開展SPOCCS兩期研究，首次將HPVDNA檢測技術(shù)（第二代雜交捕獲技術(shù)，HybridCaptureII,HC2）引進國內(nèi)并評價其人群篩查效果，提供了臨床準確性的科學證據(jù)，并首次證實HPV核酸檢測的靈敏度和結(jié)果的可重復性。隨后在2010年，喬友林教授團隊再次通過大規(guī)模人群研究為HPVDNA檢測在中國，乃至其他類似的發(fā)展中國家作為子宮頸癌篩查方法的準確性和可行性提供了強有力的循證醫(yī)學證據(jù)。同時，也進一步明確婦女在“一生中接受一次或幾次HPV核酸檢測進行子宮頸癌篩查是發(fā)展中國家開展子宮頸癌篩查的可行辦法”。這些研究所取得的科研成果對中國乃至世界的子宮頸癌篩查臨床實踐均產(chǎn)生了重要影響。

HPV核酸檢測技術(shù)的應用實現(xiàn)了子宮頸癌篩查從細胞形態(tài)學向分子生物學的變革。2003年至2007年，喬友林教授團隊在比爾.蓋茨基金支持下開展了全球多中心的子宮頸癌防治與快速篩查技術(shù)合作研究，研發(fā)簡單、快速、經(jīng)濟的篩查技術(shù)，以縮小發(fā)達國家和發(fā)展中國家在子宮頸癌防治方面的差距。2008年，研發(fā)成功適宜發(fā)展中地區(qū)應用的子宮頸癌篩查技術(shù)——careHPV，并于2018年7月13日通過了世界衛(wèi)生組織的預認證，有望讓更多的非洲、東南亞等發(fā)展中國家、資源匱乏地區(qū)人群獲益。該技術(shù)的成功研發(fā)是子宮頸癌篩查史上的里程碑事件，極大地推動了子宮頸癌防控進程。

至此，我國的HPV研究已取得了諸多突破，與全球其他國家實現(xiàn)了齊頭并進之勢。在我國再次明確了高危型HPV感染是子宮頸癌發(fā)病的主要原因，同時也評價了我國HPV優(yōu)勢型別分布；全球已上市的三種預防性HPV疫苗及我國自主研發(fā)的預防性二價HPV疫苗也均在我國獲批上市；HPV核酸檢測在子宮頸癌篩查中將發(fā)揮越來越大的作用。我國的子宮頸癌防控研究積極響應WHO發(fā)起的全球消除子宮頸癌的號召，與WHO攜手共建“健康絲綢之路”，讓世界見證了中國在全球消除子宮頸癌行動中的努力與貢獻。

盡管如此，我國的子宮頸癌防控工作仍然任重而道遠，將來仍然需要在子宮頸癌及HPV流行趨勢監(jiān)測、預防性HPV疫苗接種率提高、篩查人群的覆蓋率等幾方面開展相關(guān)研究，構(gòu)建全面系統(tǒng)的防控體系，盡快讓人類科學進步的成果應用到癌癥防治實踐中去，使得子宮頸癌成為第一個能夠被消除的惡性腫瘤！