某三甲醫(yī)院復(fù)方右旋糖酐40 注射液不良反應(yīng)報告分析

許蒙蒙，張云芳

(河南省洛陽正骨醫(yī)院(河南省骨科醫(yī)院)臨床藥學(xué)研究室，河南 洛陽)

0 引言

復(fù)方右旋糖苷40 注射液是乳酸林格與右旋糖酐40 形成的晶膠復(fù)合體，含有鈉、鉀、鈣等離子，臨床用于急性出血，特別適用于急性大出血的初始治療；由于外傷、燒(燙)傷和出血等引起的外科低血容量性休克；外科手術(shù)期間的血容量減少；體外灌注時減少由于體外循環(huán)產(chǎn)生并發(fā)癥的風險。廣泛應(yīng)用于各種休克、血栓性疾病和外科手術(shù)后等[1]。少數(shù)患者用藥后可出現(xiàn)過敏反應(yīng)，嚴重的可致過敏性休克，甚至死亡[2-3]。本文對我院2013 年1 月至2019 年12 月上報的72 例復(fù)方右旋糖苷40 注射液致ADR 報告進行回顧性分析，探討該種藥物致ADR 的規(guī)律和特點，為臨床安全合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

2013 年1 月至2019 年12 月我院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)網(wǎng)的72 例復(fù)方右旋糖苷40 注射液致ADR 報告作為研究對象。72 例ADR 病例中使用的復(fù)方右旋糖苷40注射液均為西安萬隆制藥股份有限公司生產(chǎn)，批準文號：國藥準字H20060418。

1.2 方法

參照國家ADR 監(jiān)測中心分類評價方法，運用Excel 2003軟件對72 例ADR 病例，從患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、藥物使用、聯(lián)合用藥、發(fā)生時間、臨床表現(xiàn)、累及系統(tǒng)-器官、類型、處理及轉(zhuǎn)歸等方面，進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 性別與年齡分布

在72 例ADR 病例中，其中男性43 例，占全部病例報告的59.72%；女性29 例，占全部病例報告的40.28%。年齡最小為4 歲，最大為80 歲，復(fù)方右旋糖苷40 注射液臨床不良反應(yīng)在不同年齡段均可發(fā)生，其中40 歲以上中老年人居多，共55 例，占全部病例報告的76.39%(見表1)。

2.2 患者原患疾病和過敏史

在72 例ADR 病例中，患者的原患疾病全部為骨科疾病，其中有11 例患者伴有心腦血管疾病(高血壓、心臟病、冠心病、腦梗死、心肌梗塞)，占全部病例報告的15.28%；4 例患者伴有其他病史(腸結(jié)核病、支氣管哮喘、類風濕病、肝病史)，占全部病例報告的5.56%。

在72 例ADR 中，有8 例患者有過敏史，占全部病例報告的11.11%，其余均無既往和家族不良反應(yīng)史。

2.3 藥物使用情況

72 例ADR 病例中，用藥原因有44 例為改善微循環(huán)，占全部病例報告的61.11%；其次為補足血容量和術(shù)后用藥，分別占全部病例報告的34.72%和4.17%。給藥方式均為靜脈滴注。給藥劑量有53 例為每日一次，每次100/180/250/500mL，占全部病例報告的73.61%；18 例為每日2 次，每次250mL，占全部病例報告的25.00%；1 例為每日3 次，每次250mL，占全部病例報告的1.39%。

表1 患者年齡和性別分布

表2 ADR 發(fā)生時間分布

表3 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

2.4 聯(lián)合用藥情況

72 例ADR 報告中，有10 例(占全部病例報告的13.89%)患者有聯(lián)合用藥情況：其中2 例聯(lián)合3 種藥品；3 例聯(lián)合2 種藥品；5 例聯(lián)合1 種藥品。

2.5 ADR 發(fā)生時間

72 例ADR 病例中，復(fù)方右旋糖苷40 注射液不良反應(yīng)多數(shù)在首次用藥時發(fā)生，其中首次用藥前15min 內(nèi)最多(見表2)。17 例嚴重ADR 中，有13 例發(fā)生在首次用藥前15min 內(nèi)(占嚴重病例報告的76.47%)。

2.6 ADR 累及系統(tǒng)-器官及臨床表現(xiàn)

72 例ADR 病例中，大部分病例出現(xiàn)兩種以上的ADR 臨床表現(xiàn)，共計發(fā)生ADR 臨床表現(xiàn)171 例次。臨床表現(xiàn)主要累及皮膚及其附件系統(tǒng)、全身性損害、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)及注射部位損害(見表3)。

2.7 ADR 類型

按照《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》對新的藥品ADR 及嚴重藥品ADR 的定義，將藥品ADR 分為4 種類型：一般ADR、新的一般ADR、嚴重ADR、新的嚴重ADR。72 例ADR 中，新的一般ADR 有38 例，占全部病例報告的52.78%；一般ADR 有17 例，占全部病例報告的23.61%；新的嚴重ADR 有16 例，占全部病例報告的22.22%；嚴重ADR 有1 例，占全部病例報告的1.39%。

2.8 ADR 的處理及轉(zhuǎn)歸

72 例ADR 中經(jīng)積極治療后，有49 例癥狀好轉(zhuǎn)，占全部病例報告的68.06%；23 例患者痊愈，占全部病例報告的31.94%。一般輕微的不良反應(yīng)，經(jīng)停藥，并給予糖皮質(zhì)激素(地塞米松)及其他對癥處理后，全部治愈或好轉(zhuǎn)。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)如過敏性休克、過敏樣反應(yīng)、呼吸困難、咽喉發(fā)緊、血壓降低等，經(jīng)停藥、吸氧、并給予糖皮質(zhì)激素(地塞米松、甲潑尼松龍)及其他藥物(氨茶堿、鹽酸腎上腺素)等對癥處理后，癥狀得到控制。

3 討論

3.1 ADR 與年齡、性別的關(guān)系

從本文的統(tǒng)計結(jié)果看，我院應(yīng)用復(fù)方右旋糖酐40 注射液后的ADR 發(fā)生率男性多于女性，男女比例約為1.48：1；患者年齡分布廣泛，但主要集中在40 歲以上的中老年人，占76.39%，該結(jié)果與文獻中報道的結(jié)論相符[2-8]?？赡芘c該年齡段患者使用該藥的概率較高有關(guān)，而且中老年人的基礎(chǔ)疾病較多，與其他藥物聯(lián)合用藥的情況較多，器官功能及代償?shù)戎饾u衰退，發(fā)生藥動學(xué)的改變，導(dǎo)致機體對藥物的敏感性增加，更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.2 ADR 與過敏史的關(guān)系

過敏體質(zhì)患者發(fā)生過敏的機會較無過敏史的患者更高。據(jù)報道，在使用右旋糖酐發(fā)生過敏反應(yīng)的病人中，17%患者有過敏史[9]。72 例ADR 報告中，有8 例患者有過敏史( 占11.11%)。因此，醫(yī)務(wù)人員在用藥前應(yīng)詳細詢問患者過敏史，過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用。

3.3 ADR 與聯(lián)合用藥的關(guān)系

72 例ADR 報告中，有10 例( 占13.89%%) 患者有聯(lián)合用藥情況，且合并用藥種類多為抗菌類藥物、利水消腫類藥物以及中藥注射劑等易致敏藥物。右旋糖酐40 為大分子化合物，易和一些藥物結(jié)合成絡(luò)合物或者復(fù)合物，這些藥物常有不同于原物的活性，從而影響藥效或發(fā)生其他的藥理性變化，因此臨床上應(yīng)盡量避免聯(lián)合用藥[10]。

3.4 ADR 發(fā)生時間分析

復(fù)方右旋糖苷40 注射液不良反應(yīng)多數(shù)在首次用藥時發(fā)生，其中ADR 發(fā)生時間在15min 內(nèi)的有22 例(占30.56%)，說明復(fù)方右旋糖苷40 注射液不良反應(yīng)多為速發(fā)型，與多位學(xué)者報道的結(jié)果一致[2-5]。17 例嚴重ADR 中，有13 例( 占76.47%)ADR 發(fā)生在首次用藥前15min 內(nèi)，建議廣大醫(yī)務(wù)人員在患者首次用藥時，滴注速度要慢，且嚴密觀察用藥前15min內(nèi)患者用藥情況，并做好搶救準備，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥并采取適當?shù)闹委煷胧?/p>

3.5 ADR 臨床表現(xiàn)分析

復(fù)方右旋糖苷40 注射液所致ADR 累及系統(tǒng)-器官損害范圍廣，以皮膚及其附件系統(tǒng)最為多見(占43.28%)，主要表現(xiàn)為瘙癢、皮疹、丘疹；其次為全身性損害(占19.30%)，主要表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、潮紅；再次為呼吸系統(tǒng)損害(占17.54%)，主要表現(xiàn)為胸悶；其他依次為心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)及注射部位損害。說明復(fù)方右旋糖苷40 注射液可以引起全身各系統(tǒng)的反應(yīng)。17 例嚴重ADR 多表現(xiàn)為呼吸系統(tǒng)損害、全身性損害及心血管系統(tǒng)損害，其臨床癥狀較嚴重，有的同時涉及3 個及以上系統(tǒng)-器官，如不及時搶救可能造成患者永久性傷害甚至危及生命。

3.6 ADR 的可能作用機制

右旋糖酐為高分子葡萄糖聚合物，根據(jù)分子量大小，可分為中分子、低分子和小分子右旋糖酐，臨床應(yīng)用較多的是低分子右旋糖酐(右旋糖酐40)，其平均分子量為32000～42000，系蔗糖經(jīng)腸膜狀明珠菌L.M-1226 號菌發(fā)酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，靜脈滴注后易從腎臟排出，3h 約排出50%[11]。一般認為右旋糖酐導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生與分子量有關(guān)，分子量越高，過敏反應(yīng)的發(fā)生率越高[12]。右旋糖酐本身是一種強有力的抗原，存在于商品的食糖中，并且在人的胃腸道里發(fā)現(xiàn)可產(chǎn)生右旋糖酐的微生物。因此小部分患者雖然未接受過右旋糖酐的治療，而循環(huán)中卻存在著多糖的沉淀素，因此，首次用藥可能出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)[8]。此外，復(fù)方右旋糖酐40 注射液為復(fù)方制劑，其主要組分為右旋糖酐40、氯化鈣、氯化鉀、氯化鈉、乳酸鈉5 種成分，使用復(fù)方右旋糖酐40 注射液后出現(xiàn)不良反應(yīng)也有可能與組方中的乳酸鈉有關(guān)[13]。

3.7 使用注意事項

近年來，右旋糖酐40 致嚴重不良反應(yīng)常有報道[2,5,7]。2008 年6 月國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布了藥品不良反應(yīng)信息通報(第3 期)[14]，提示右旋糖酐40 可引起過敏性休克，且過敏性休克多在首次輸入數(shù)滴至數(shù)毫升時發(fā)生，故初次滴注時，應(yīng)嚴密觀察。鑒于此，提醒廣大醫(yī)務(wù)人員嚴格掌握適應(yīng)癥，避免同中藥注射劑聯(lián)合使用，臨床使用時加強監(jiān)護，防止嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。同時，復(fù)方右旋糖酐40 注射液還可導(dǎo)致遲發(fā)型過敏反應(yīng)[15]，此類反應(yīng)大多隱匿性強，難以判斷，且癥狀可持續(xù)1～2 個月。遲發(fā)型過敏反應(yīng)常與藥物蓄積有關(guān)，用藥時間過長、劑量過大都會增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率。提醒醫(yī)務(wù)人員使用藥物時應(yīng)縮短藥物療程，減少合并用藥，用藥結(jié)束后定時隨訪患者。

綜上所述，復(fù)方右旋糖苷40 注射液所致不良反應(yīng)多發(fā)生于男性，主要集中在40 歲以上的中老年人，臨床表現(xiàn)以皮膚及其附件系統(tǒng)最為多見，首次給藥前15min 內(nèi)為高發(fā)時間段，特別是嚴重ADR 的發(fā)生多集中在此時間段。提醒廣大醫(yī)務(wù)人員在用藥前應(yīng)詳細詢問患者過敏史，過敏體質(zhì)者應(yīng)慎用，盡量避免聯(lián)合用藥，且嚴密觀察用藥前15min 內(nèi)患者用藥情況，并做好搶救準備，一旦發(fā)生不良反應(yīng)，應(yīng)立即停止給藥并采取適當?shù)闹委煷胧?/p>