在≥65 歲老年早期胃癌患者中應(yīng)用內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)的meta 分析

王泉超，蔡輝，何天鵬，閆沛靜，楊克虎-6*

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州；2 .甘肅省人民醫(yī)院 腫瘤外科分子診斷與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州；3.甘肅省人民醫(yī)院 普通外科臨床醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州；4.甘肅省人民醫(yī)院 臨床循證醫(yī)學(xué)研究所，甘肅 蘭州；5.蘭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院循證醫(yī)學(xué)中心，甘肅 蘭州；6.蘭州大學(xué) 甘肅省循證醫(yī)學(xué)與臨床轉(zhuǎn)化重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州)

即使是80 歲以上的[11]患者，ESD 治愈性切除仍可提高其生存率。然而，患者的機(jī)體和認(rèn)知功能都會(huì)隨著年齡的增長而下降[12]，全身性疾病的發(fā)病率增加[7]，更容易出現(xiàn)手術(shù)并發(fā)癥。有研究報(bào)道老年患者的ESD 相關(guān)肺炎及出血發(fā)生率明顯高于非老年患者[12-15]，5 年生存率更低[16]。

雖然在老年患者中，對EGC 治療的研究報(bào)告已經(jīng)發(fā)表，但由于樣本量小，仍然缺乏可靠的證據(jù)。因此，我們進(jìn)行了系統(tǒng)的回顧和meta 分析，通過與非老年患者進(jìn)行比較，對≥65 歲老年早期胃癌患者接受ESD 治療的安全性和有效性進(jìn)行評估。

0 引言

世界范圍內(nèi)，胃癌發(fā)病率在所有惡性腫瘤中排名第5 位，腫瘤相關(guān)病死率排名第3 位[1]。內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)已成為無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的早期胃癌患者的首選治療方式[2]。

胃癌在50-70 歲的人群中最常見[3]。隨著人口[4]的老齡 化，老 年( ≥65 歲，http：//www.who.int/healthinfo/survey/ageingdefnolder/en/index.html)胃癌患者的數(shù)量不斷增加[5,6]。ESD 是一種安全可靠的治療老年早期胃腸道腫瘤的方法[7-11]。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Pubmed、Cochrane Library、EMBASE、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBMdisc)、Web of Science。搜索關(guān)于比較老年與非老年早期胃癌患者ESD 治療的安全性和有效性的試驗(yàn)。中文檢索詞包括：早期胃癌、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)、老年；英文檢索詞包括：elderly、early gastric cancer、endoscopic submucosal dissection。所有檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合方式進(jìn)行檢索，檢索年限為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019 年6 月28日。對獲得的文獻(xiàn)進(jìn)一步追蹤檢索。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 所有病例都是接受ESD 治療的早期胃癌患者；(2) 所有研究按65 歲年齡分為老年組和非老年組進(jìn)行比較ESD 的安全性與有效性；(3) 對重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，選質(zhì)量高的納入。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 上皮內(nèi)瘤變或癌前病變患者；(2)包含內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù) ( endoscopic mucosal resection，EMR) 治療患者病例的文獻(xiàn)；(3) 綜述、病例報(bào)道、摘要或?qū)＜乙庖姟?/p>

1.3 資料提取

由2 名研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對，若遇分歧，則討論解決或與第三方討論解決。提取內(nèi)容主要包括：(1)基本信息，包括作者、年份、國家等；(2)研究對象的基線特征，包括各組的樣本量、患者的年齡、性別及病變數(shù)量等；(3)主要結(jié)局指標(biāo)，包括整塊切除率、組織學(xué)完全切除率、治愈性切除率、5 年生存率；次要結(jié)局指標(biāo)，包括肺炎、穿孔、手術(shù)出血等。

1.4 質(zhì)量評價(jià)

納入的回顧性研究采用NOS 評分表(http：//www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp)進(jìn)行質(zhì)量評估。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析處理

采用Review Manager 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)量資料采用均數(shù)差(mean difference，MD) 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(risk ratio，RR) 為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量，各效應(yīng)量均給出其點(diǎn)估計(jì)值和95% CI。各研究間的異質(zhì)性采用Q 檢驗(yàn)結(jié)合I2統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行判斷，若各研究結(jié)果間無明顯異質(zhì)性(P＞0.1，I2≤50%)，則采用固定效應(yīng)模型(fixed effects model) 進(jìn)行Meta 分析；反之若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2＞50%)，分析異質(zhì)性來源，進(jìn)行敏感性分析判別，如果異質(zhì)性仍存在則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effects model) 進(jìn)行Meta 分析。采用漏斗圖分析其發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況

根據(jù)制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入7 個(gè)試驗(yàn)。Meta 分析的流程圖如圖1 所示。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

納入的7 個(gè)研究[9,16-21]共包含共2060 例患者含2288 個(gè)病灶，其中老年組1514 例共含病灶1659 例，非老年組546 例共含病灶629 例。其中四篇研究來自日本[9,16,17,20]，兩篇研究來自中國[18,19]，一篇研究來自韓國[21]。納入研究的基本特征與質(zhì)量評價(jià)結(jié)構(gòu)詳見表1。

2.3 納入研究的 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

(1)5 年生存率：納入的2 個(gè)研究[16,20]報(bào)道了兩組術(shù)后5年生存率。固定效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果顯示，老年組的5 年生存率低于非老年組[OR=0.57； 95 % CI 0.33 to 0.99；P=0.04](圖2)。

(2)整塊切除率：納入的6 個(gè)研究[16-21]報(bào)道了兩組整塊切除情況。固定效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果顯示，整塊切除率在兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.38； 95 % CI 0.75 to 2.55；P=0.30] (圖3)。

(3)組織學(xué)完全切除率：納入的4 個(gè)研究[16,17,20,21]報(bào)道了兩組組織學(xué)完全切除情況。固定效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果顯示，老年組與非老年組的組織學(xué)完全切除率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=0.77； 95 % CI 0.47 to 1.26；P=0.30](圖4)。

(4)治愈性切除率：納入的5 個(gè)研究[16-19,21]報(bào)道了兩組治愈性切除情況。固定效應(yīng)模型Mete 分析的結(jié)果顯示，老年組的治愈性切除率低于非老年組[OR= 0.62； 95 % CI 0.44 to 0.88；P＜0.01](圖2)。

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

穿孔：納入的6 個(gè)研究[9,16-18,20,21]報(bào)道了兩組穿孔的數(shù)量。固定效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果顯示，老年組與非老年人組的穿孔率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=1.33； 95 % CI 0.69 to 2.56；P=0.39](圖5)。

手術(shù)出血：納入的6 個(gè)研究[9,16-18,20,21]報(bào)道了兩組手術(shù)出血的情況。固定效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果顯示，手術(shù)出血率在老年組與非老年組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR= 0.82； 95 % CI 0.56 to 1.21；P=0.31](圖6)。

手術(shù)相關(guān)肺炎：納入的4 個(gè)研究[9,16,17,20]報(bào)道了兩組手術(shù)相關(guān)肺炎發(fā)生的情況。固定效應(yīng)模型Meta 分析的結(jié)果顯示，手術(shù)相關(guān)肺炎發(fā)生率在老年組與非老年組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[OR=2.70； 95 % CI 0.65 to 11.24；P=0.17](圖7)。

表1 納入研究的基本特征

圖2 老年組與非老年組的5 年生存率及治愈性切除率對比

圖3 老年組與非老年組的整塊切除率對比

圖4 老年組與非老年組的組織學(xué)完全切除率對比

2.4 敏感度分析

對結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感度分析，逐一剔除權(quán)最輕、最重或者標(biāo)準(zhǔn)差變化較大的研究，以檢驗(yàn)相關(guān)結(jié)果的穩(wěn)定性。對于治愈性切除率，去除Watanabe 等[16]文獻(xiàn)后，Meta 分析結(jié)果顯示兩組技術(shù)間仍有差異[OR=0.77； 95 % CI 0.49 to 1.19；P=0.24；I2=0%], I2值的變化不明顯，說明各研究數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性較好。

2.5 發(fā)表偏倚

由于目前僅有7 項(xiàng)研究納入本分析，未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討論

本Meta 分析表明，與非老年組相比，老年組治愈性切除率與5 年生存率明顯較低。但是在整塊切除率、組織學(xué)完全切除率、穿孔、手術(shù)出血、手術(shù)相關(guān)肺炎發(fā)生率方面兩組之間沒有明顯差異。

整體切除率和組織學(xué)完全切除率在兩組間無顯著差異。在ESD 用于治療早期胃癌，它有一些缺點(diǎn)，比如技術(shù)困難，手術(shù)時(shí)間長，不良事件的發(fā)生頻率高[16]。但是在整體切除和組織學(xué)完全切除方面，老年組也有很好的結(jié)果。這一發(fā)現(xiàn)與以前發(fā)表的Meta 分析[22]一致。

治愈性切除是對早期胃癌內(nèi)鏡切除術(shù)后治愈性進(jìn)行評估的重要指標(biāo)[2]，本研究表明老年組的治愈性切除率明顯低于非老年組，該結(jié)果同以前Meta 分析[22]結(jié)果不一致。造成老年組的ESD 治愈性切除率較低的可能原因如下：(1)胃惡性腫瘤在老年人中多發(fā)，并隨著年齡增加發(fā)生率逐年升高[23]，而且淋巴或靜脈侵犯、腫瘤侵犯深度等多重因素在ESD 前難以診斷[16]；(2)不同的醫(yī)院的操作者經(jīng)驗(yàn)水平是有差異的。老年患者胃上部病變的數(shù)量越多，可能會(huì)影響ESD 過程的復(fù)雜性[24]。對老年的病人來說，胃的完整性對維持身體狀況起著至關(guān)重要的作用。胃切除術(shù)后患者有維生素B12 缺乏和貧血[25,26]的風(fēng)險(xiǎn)。但是非治愈切除患者未追加手術(shù)，是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和較差預(yù)后的危險(xiǎn)因素[2]。因此，我們認(rèn)為非治愈切除老年患者，應(yīng)該酌情追加外科手術(shù)治療。

老年人早期胃癌會(huì)對患者的生命質(zhì)量造成嚴(yán)重的影響。有研究認(rèn)為早期胃癌可能不是老年患者的最終的死亡原因[16,27,28]。老年患者往往有多種慢性疾病，其身體狀況往往比非老年患者更差。Yoshifuku 等[29]指出，老年患者行ESD 存在較高的并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。其中肺炎是大于85 歲患者死亡的主要原因之一，也是大于90 歲患者死亡的第一大原因。另一項(xiàng)研究[9]表明， ESD 導(dǎo)致早期胃癌患者死亡的主要原因是其他器官的惡性腫瘤。此外，有心血管疾病的老年患者組的總生存率明顯低于無心血管疾病的老年患者組。老年患者行ESD后5 年生存率為98.4%，疾病特異性生存率為100%[30,31]。這些研究結(jié)果表明，在預(yù)期能夠長期生存的老年胃癌患者中，應(yīng)用ESD 治療早期胃癌，可有效地預(yù)防死于胃癌。然而，ESD可能無法延長死于其他疾病的老年胃癌患者的生存期。本研究結(jié)果顯示老年組的5 年總生存率較低，但納入樣本較少，需要進(jìn)一步研究。

出血是ESD 的主要并發(fā)癥之一，可能與腫瘤的組織學(xué)、部位、浸潤深度、病灶體積較大、慢性腎臟疾病、ESD 持續(xù)時(shí)間較長、抗血栓治療等因素有關(guān)[32-35]。Tokioka 等[9]和Chinda 等[36]研究指出，老年患者比年輕患者更有可能接受抗凝治療。在我們的研究中也是老年組抗凝藥物的使用率較高，為20.5%。但有研究表明，持續(xù)使用抗凝藥物與手術(shù)相關(guān)出血無顯著相關(guān)性[35,37-39]。此外，穿孔的危險(xiǎn)因素包括腫瘤位置(上部)、腫瘤直徑(＞2cm)、大量粘膜下浸潤、高血壓和操作醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)水平[13,49]。尤其是腫瘤大小和位置，而不是患者因素[29,40,41]。因?yàn)槲覀冋J(rèn)為，對于老年早期胃癌患者，應(yīng)該選擇更有經(jīng)驗(yàn)與技術(shù)的操作者來降低的出血與穿孔風(fēng)險(xiǎn)。

我們研究表明老年組的手術(shù)相關(guān)的肺炎發(fā)生率與非老年組并無明顯差異。這與以前發(fā)表的Meta 分析結(jié)果不一致[22]。這表明隨著證據(jù)質(zhì)量的提高，兩組的肺炎發(fā)生率是沒有差異的。已有研究指出ESD 后肺炎的危險(xiǎn)因素包括＞75 歲、腦血管疾病和慢性阻塞性肺疾病[12,42]。老年患者中更容易出現(xiàn)上述危險(xiǎn)因素。對于老年患者，我們應(yīng)該重視ESD 術(shù)前肺功能測試、術(shù)中口腔內(nèi)的唾液或分泌物吸出、術(shù)后細(xì)致護(hù)理，盡量減少手術(shù)相關(guān)肺炎風(fēng)險(xiǎn)。

本Meta 分析的優(yōu)點(diǎn)是：(1)納入的7 篇文章對老年患者的年齡定義是一致的；(2)對5 年生存率、治愈性切除率進(jìn)行了分析；(3)所有納入的樣本均為早期胃癌患者不包括胃腺瘤患者。本Meta 分析不足之處為：(1)納入的文獻(xiàn)都是回顧性研究；(2)納入的Komori 等[20]的研究中65-80 歲的患者數(shù)據(jù)缺失，這可能會(huì)對結(jié)果產(chǎn)生影響；(3)本Meta 分析納入的7 篇文獻(xiàn)均來自東亞，這可能會(huì)限制其在西方國家的臨床應(yīng)用。

圖5 老年組與非老年組的穿孔率對比

圖6 老年組與非老年組的出血率對比

圖7 老年組與非老年組的手術(shù)相關(guān)肺炎發(fā)生率對比

綜上所述，與非老年患者相比，ESD 應(yīng)用于65 歲及以上老年早期胃癌患者的整體切除率、組織學(xué)完全切除率、手術(shù)相關(guān)出血率、穿孔率和手術(shù)相關(guān)肺炎率并無明顯差異，ESD 是一種安全的治療方法。但是老年組的治愈性切除率和5 年生存率較低，對于65 歲及以上高齡的早期胃癌患者，ESD 的有效性仍需謹(jǐn)慎對待。