NMDA受體在強(qiáng)迫癥大鼠學(xué)習(xí)記憶中的作用

張靜嫻 汪萌芽*

人類大腦有兩項(xiàng)重要功能，分別是學(xué)習(xí)與記憶，需要神經(jīng)系統(tǒng)持續(xù)地接受外部環(huán)境的刺激，從而習(xí)得新的行為。到20世紀(jì)60年代，關(guān)于大腦學(xué)習(xí)和記憶的相關(guān)研究是非常熱門的，研究者發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)、RNA和大腦學(xué)習(xí)、記憶有關(guān)系后，有針對大腦學(xué)習(xí)、記憶的化學(xué)遞質(zhì)興奮性氨基酸受體展開了深入探究，研究發(fā)現(xiàn)在該系統(tǒng)中最重要的興奮性遞質(zhì)之一谷氨酸（Glu），其廣泛存在于神經(jīng)系統(tǒng)中，且能夠產(chǎn)生極強(qiáng)興奮的神經(jīng)遞質(zhì)。Glu受體分為離子型和代謝型，NMDA受體和非NMDA受體共同組成離子型Glu受體。近些年，學(xué)者們通過醫(yī)學(xué)影像和哺乳動物研究工作推斷出谷氨酸在腦部紋狀體的蓄積有可能是某些強(qiáng)迫癥病患（或其亞型）的病因。作為中樞神經(jīng)發(fā)生的主要區(qū)域的海馬，對學(xué)習(xí)與記憶的產(chǎn)生重要的影響，研究者通過敲除CA3區(qū)的NR1基因使選擇性干擾突觸環(huán)路中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）依賴的長時(shí)程增強(qiáng)，從對海馬中CA1區(qū)、下托及內(nèi)嗅皮質(zhì)間的信息傳送產(chǎn)生不良影響，進(jìn)而危及學(xué)習(xí)以及記憶功能。本文基于現(xiàn)階段已有的NMDA受體對學(xué)習(xí)記憶的研究現(xiàn)狀，進(jìn)一步探究和討論NMDA受體對強(qiáng)迫癥模型大鼠學(xué)習(xí)記憶作用的影響。

1 N MDA受體概述與分布

谷氨酸離子型受體有三種亞型，海人草酸（KA）受體、AMPA受體、NMDA受體。KA受體、AMPA受體通道的主要特性是展開正常的信息運(yùn)輸，在這過程中學(xué)習(xí)和記憶的過程會受NMDA受體的影響發(fā)揮作用，其也被認(rèn)作是學(xué)習(xí)記憶過程中的重要物質(zhì)之一[1]。NMDA受體主要分布在中樞系統(tǒng)中，如大腦、脊髓。NMDA受體的分布是有著非常顯著的組織區(qū)域特性，在全腦中都有NMDA受體，不過海馬CA1區(qū)的密度是最高的，CA3區(qū)、齒狀回則要少一些。

要有合適的神經(jīng)遞質(zhì)以及電壓信號的存在，隸屬于化學(xué)、電壓雙門控通的NMDA受體通道才會開放。不過NMDA受體通道之所以存在有電壓依賴性，并非其自身的原因，是因?yàn)樵陔x子通道當(dāng)中的Mg2+有阻滯的作用。而且，NMDA受體通道功能同時(shí)還受到了很多來自細(xì)胞內(nèi)部和細(xì)胞外界機(jī)制的調(diào)節(jié)影響。NMDA受體不單單是會對Na+、K+進(jìn)行控制，而且還會對Ca2+起到調(diào)節(jié)、控制的作用。NMDA受體一旦被激活，就會讓Na+、K+的通透性加大，同時(shí)也會讓Ca2+通透性的增加，致使大量地Ca2+進(jìn)到細(xì)胞內(nèi)部，進(jìn)入細(xì)胞之后，就會進(jìn)一步激活細(xì)胞內(nèi)部的Ca2+依賴酶，就會產(chǎn)生系列生化改變，影響突觸效率，進(jìn)而形成記憶[2]。NMDA受體通道受到了很多不同類型因子的調(diào)節(jié)和控制。在通道還沒有開啟之前，Mg2+等因子都是嵌于通道比較深的位置，就可以抵擋細(xì)胞胞內(nèi)、外的離子交換過程；而在膜去極化之后，Mg2+就會被電場力移開，離子流動就會隨之展開[3]。

2 N MDA受體與強(qiáng)迫癥

強(qiáng)迫癥（OCD）是一種發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜多樣的精神類疾病，是一種心理障礙常在臨床上可以見到，其以2-3%的高發(fā)病率受大家關(guān)注。病患經(jīng)常有嚴(yán)重的焦慮情緒，生活質(zhì)量極大的降低，自棄的想法和行為常常出現(xiàn)在癥狀嚴(yán)重者身上，而至今未明的病因有待研究者們挖掘。近些年，學(xué)者們通過醫(yī)學(xué)影像和哺乳動物研究工作推斷出強(qiáng)迫癥病患（或其亞型）產(chǎn)生的原因可能是谷氨酸在腦部紋狀體的蓄積。研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸是哺乳類動物中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在介導(dǎo)神經(jīng)元興奮性活動和突觸可塑性等方面可以體現(xiàn)它的重要作用。谷氨酸受體一共有兩大類，具體可分為離子型受體和代謝型受體，NMDA受體與非NMDA離子型受體又是離子型受體的兩大構(gòu)成。當(dāng)引發(fā)興奮性毒性作用時(shí)，定是谷氨酸通路中發(fā)生異常，得到了病毒性的超量釋放[4]。谷氨酸能突觸激活之后，進(jìn)而引起大量的Ca2+內(nèi)流入突觸后引起一系列的生化反應(yīng)，這可能是激活NMDA受體通道導(dǎo)致的，改變了突觸反應(yīng)。同強(qiáng)迫癥的發(fā)病相關(guān)的一些極具前瞻性的研究結(jié)果也已經(jīng)證實(shí)了是這些受體中的一些候選基因。

3 N MDA受體在強(qiáng)迫癥大鼠學(xué)習(xí)記憶的作用

存在多個腦區(qū)功能異常是強(qiáng)迫癥患者的常見癥狀，但是現(xiàn)今對首發(fā)的強(qiáng)迫癥患者的研究少之甚少中，最為值得矚目的是額葉、海馬兩個區(qū)域[5]。進(jìn)一步通過神經(jīng)系統(tǒng)電生理學(xué)方面研究分析推知，人腦海馬LTP在記憶產(chǎn)生以及鞏固過程中，其是反映神經(jīng)元各項(xiàng)活動的重要指標(biāo)，相關(guān)研究顯示強(qiáng)迫癥的發(fā)病中海馬及額葉結(jié)構(gòu)及功能的異常是其中一個非常重要的原因。大量實(shí)驗(yàn)證明Grin2B基因負(fù)責(zé)編碼NMDA谷氨酸受體的一個亞單位——NR2B，NR2B與強(qiáng)迫癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此，這種特殊亞單位的雜聚肽是存在于NMDA受體中的，它能夠升高突觸可塑性和細(xì)胞毒性損傷的可能性源于其對鈣離子的通透性更好[4]。在一些精神疾病障礙模型中，NMDA受體的數(shù)目或活性會發(fā)生異常。在一些研究中發(fā)現(xiàn)通過對海馬建立LTP的能力在發(fā)育過程中大觀察發(fā)現(xiàn)其存在變化，生后15天達(dá)到高峰，此后逐漸下降至成年。同時(shí)也有形態(tài)學(xué)研究數(shù)據(jù)表明:恰恰巧合的是與LTP建立的敏感期平行時(shí)海馬CA1區(qū)NMDA受體的總數(shù)也在出生后15天達(dá)到最大值[6]。因此我們可以推論到強(qiáng)迫癥大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力可能與NMDA受體中亞單位及谷氨酸能神經(jīng)元活性有一定的相關(guān)關(guān)系。事實(shí)上有相關(guān)研究表明，在海馬腦區(qū)里面是存在著兩種截然不同的LTP，其中一種是依賴NMDA受體的LTP，而另一種則是不依賴于NMDA受體的LTP[7]。前者的LTP誘導(dǎo)通常是在海馬CA1區(qū)的舍費(fèi)爾旁路突觸進(jìn)行，這種產(chǎn)生的方式需要經(jīng)過該受體流入的突觸后神經(jīng)元游離鈣的增加促使他的產(chǎn)生；而另外一種是在海馬CA3區(qū)的苔蘚纖維突觸，也就是在此突觸終止帶，NMDA受體的結(jié)合活性是極為虛弱的，LTP的誘導(dǎo)也無需對NMDA受體激活操作，其突觸后，Ca2+升高是不需要經(jīng)過NMDA受體通道，而且此LTP誘導(dǎo)不會依賴突觸后Ca2+的升高[8]。

在對學(xué)習(xí)記憶的影響中NMDA受體并不只有促進(jìn)作用，在促進(jìn)其積極影響的同時(shí)也伴隨著相應(yīng)的傷害作用，也就是大家常說的的雙重作用：一方面，是隨著NMDA受體的激活，可以對學(xué)習(xí)和記憶能力進(jìn)行有關(guān)鍵的促進(jìn)作用；另一方面，根據(jù)大量研究推測，如果過多的傳達(dá)NMDA受體，會導(dǎo)致神經(jīng)毒性的產(chǎn)生，進(jìn)而對學(xué)習(xí)和記憶能力產(chǎn)生損害作用[9]。谷氨酸作為興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，在學(xué)習(xí)記憶以及大腦發(fā)育過程介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)2/3的突觸傳遞，發(fā)揮重要的作用。如果在谷氨酸或NMDA受體亞單位過度釋放，可能會對學(xué)習(xí)記憶起到傷害作用，其主導(dǎo)作用可能是谷氨酸的釋放其受體激活在海馬LTP誘導(dǎo)。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，我們可以發(fā)現(xiàn)強(qiáng)迫癥的產(chǎn)生和發(fā)展與谷氨酸受體之間存在著相關(guān)的關(guān)系，同時(shí)作為谷氨酸受體的子型的NMDA受體又在其中間扮演了極為重要的角色。除此之外，NMDA受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)學(xué)習(xí)和記憶的過程中也是重要的參與者之一。與此同時(shí)其他因素也會對強(qiáng)迫癥的學(xué)習(xí)記憶產(chǎn)生影響。

4.1 鋅的缺乏

國內(nèi)外有很多相關(guān)的實(shí)驗(yàn)表明，大腦中游離的谷氨酸等各種類似氨基酸的含量會受到鋅元素的缺乏出現(xiàn)明顯的降低，海馬中NMDA受體與其他物質(zhì)的最大結(jié)合力也會因?yàn)殇\的缺乏而降低，這樣一來也會在一定程度上對依賴于海馬突觸反應(yīng)的大鼠學(xué)習(xí)記憶能力產(chǎn)生影響。

4.2 BDNF

在臨床上，我們發(fā)現(xiàn)BDNF與多種精神障礙疾病有重要的關(guān)系，具體為BDNF水平的改變會導(dǎo)致很多的精神障礙比如說OCD、阿爾茨海默病、抑郁癥等疾病的發(fā)生和發(fā)展。除此之外，我們都知道作為學(xué)習(xí)記憶系統(tǒng)的高級中樞——海馬，其具有對所經(jīng)歷的事情起到記憶、加工和儲存的作用，在記憶系統(tǒng)中具有統(tǒng)治作用，就是這樣一個關(guān)鍵的部位與BDNF有著密切的關(guān)系，據(jù)了解分布在海馬區(qū)域的BDNF含量在人體中是最多，那么這也說明BDNF這一元素可能與大腦的學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能有著一定的聯(lián)系。

4.3 GDNF

對DA能神經(jīng)元有特異性的營養(yǎng)作用的GDNF是一種有效的多巴胺（DA）能神經(jīng)營養(yǎng)因子，強(qiáng)迫癥大鼠中腦DA能神經(jīng)元一旦受損，GDNF可以使存活時(shí)間增長、增強(qiáng)分化[10]。較少相關(guān)的國內(nèi)外研究關(guān)于OCD大鼠血清的GDNF含量，GDNF水平的下降對神經(jīng)元的修復(fù)和重塑有什么樣的影響有待研究。

對NMDA受體活性產(chǎn)生影響的因素都會對學(xué)習(xí)記憶能力產(chǎn)生影響，所以保持NMDA受體的水平對于學(xué)習(xí)記憶能力至關(guān)重要。當(dāng)前治療記憶衰退等相關(guān)疾病成為研究者和臨床工作者的研究熱點(diǎn)。那么如何保持NMDA受體的水平或許是對如何提高和改善學(xué)習(xí)記憶的提供了又一研究思路。

目前，對NMDA受體作用治療學(xué)習(xí)記憶衰退型疾病的研究工作非常多，不過對于強(qiáng)迫癥的作用機(jī)制的探究還不是很透徹。針對NMDA受體對強(qiáng)迫癥學(xué)習(xí)記憶的作用進(jìn)行研究，可以幫助更深入了解強(qiáng)迫癥發(fā)病機(jī)制，并通過基因、藥理等方式去預(yù)防、治愈此類疾病。