仙靈骨葆制劑上市后臨床安全性真實世界多維度研究設(shè)計

王志飛 彭時雨 謝雁鳴 黎元元 劉峘 廖星 張寅

摘要?藥品上市后臨床安全性研究應開展真實世界的多維度設(shè)計，充分考慮多種來源的數(shù)據(jù)、證據(jù)及證據(jù)的整合。論文以仙靈骨葆制劑的上市后臨床安全性研究設(shè)計為例，報告了國家不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)、醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)、文獻數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析以及數(shù)據(jù)、分析結(jié)果和證據(jù)的整合，通過證據(jù)整合發(fā)現(xiàn)：仙靈骨葆制劑的一般ADR主要是胃腸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口干、便秘、腹瀉等;嚴重ADR主要表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肝功能異常、肝酶升高、肝細胞損害等;過敏反應有時候表現(xiàn)為一般ADR，有時候表現(xiàn)為嚴重ADR;肝功能異常具有性別差異，女性比例偏高;肝功能異常出現(xiàn)3～7?d和15?d及以2個發(fā)病高峰，提示可能存在不同的發(fā)病機制;惡心、嘔吐和胃功能紊亂是仙靈骨葆制劑的ADR預警信號。論文進一步討論了回顧性數(shù)據(jù)對于前瞻性研究設(shè)計的支撐，初步明確了安全性真實世界多維度研究設(shè)計中主要數(shù)據(jù)源的優(yōu)勢和不足，從安全性證據(jù)的角度分析了數(shù)據(jù)之間的互補性和相應研究的時序性。

關(guān)鍵詞?安全性評價;多維度設(shè)計;真實世界;仙靈骨葆制劑;證據(jù)整合;上市后評價;自發(fā)呈報系統(tǒng);醫(yī)院信息系統(tǒng)

Real?World?Multi-dimensional?Design?of?Clinical?Safety?Research?on?Xianling?Gubao?Preparation

WANG?Zhifei1，?PENG?Shiyu2，?XIE?Yanming1，?LI?Yuanyuan1，?LIU?Huan1，?LIAO?Xing1，?ZHANG?Yin1

（1?Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China;?2?The?Beijing?Tongzhou?District?Combine?Traditional?Chinese?and?Western?Medicine?Hospital，?Beijing?101100，?China）

Abstract?The?clinical?safety?research?on?post-marketing?medicines?should?carry?out?the?multi-dimensional?design?of?the?real?world?study，?and?fully?consider?the?data，?evidence?from?multiple?sources，?and?fully?consider?the?evidence?integration.?This?paper?reported?the?clinical?safety?research?design?of?Xianling?Gubao?capsule，?reported?the?analysis?of?spontaneous?reporting?system?data，?hospital?information?system?data，?and?literature?data.?Through?the?integration?of?safety?data?and?evidence，?it?was?found?that?the?general?ADR?of?Xianling?Gubao?capsule?is?mainly?gastrointestinal?system?damage，?which?is?manifested?as?nausea，?vomiting，?dry?mouth，?constipation?and?diarrhea，?etc.;?serious?ADR?is?mainly?manifested?in?liver?and?gall?system?damage，?which?is?manifested?in?liver?function?abnormality，?liver?enzyme?elevation，?liver?cell?damage，?etc.;?anaphylaxis?is?sometimes?manifested?in?general?ADR，?sometimes?in?serious?ADR;?liver?function?abnormality?has?gender?difference，?and?the?proportion?of?women?is?on?the?high?side;?liver?function?abnormality?occurs?in?3～7?days，?15?days?and?two?peak?periods，?suggesting?that?there?may?be?different?pathogenesis.?Nausea，?vomiting?and?gastric?dysfunction?are?the?ADR?warning?signals?of?Xianling?Gubao?capsule.?The?paper?further?discussed?the?support?of?retrospective?data?for?prospective?research?design，?initially?clarified?the?advantages?and?disadvantages?of?the?main?data?sources?in?the?security?real?world?multi-dimensional?research?design，?and?analyzed?the?complementarity?between?the?data?and?the?timing?of?the?corresponding?research?from?the?perspective?of?security?evidence.

Keywords?Safety?evaluation;?Multi-dimensional?design;?Real?world;?Xianling?Gubao?capsule;?Evidence?integration;?Evaluation?of?post-marketing;?Spontaneous?reporting?system;?Hospital?information?system

中圖分類號：R242文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.002

確定藥品臨床應用的安全性，是上市后研究的首要任務(wù)。藥品上市前的臨床研究也會評估其安全性，但是由于新藥臨床試驗期間用藥單一并用于特定目標人群和針對單一的適應證，且樣本量相對較小，患者受試范圍較窄，觀察期限較短，因此一些罕見或遲發(fā)的不良反應/事件（Adverse?Drug?Reactions/Adverse?Drug?Events，ADR/ADE）難以觀察到[1]。確定藥物在臨床應用中的真實風險，必須在真實世界中觀察藥物的安全性，觀察其在廣泛的人群中、針對諸多復雜疾病、合并用藥、長期用藥等情況下的ADR/ADE[2]。研究實踐中，針對上市藥品ADR/ADE的研究，常采用多源數(shù)據(jù)相互印證的作法，從多個維度設(shè)計，強調(diào)研究的時序性和互補性[3]，逐步增強對藥品風險真實性的把握度。在這一理念的指導下，開展了仙靈骨葆制劑上市后安全性研究的方案設(shè)計，以回顧性研究的結(jié)果支撐前瞻性研究的設(shè)計，取得較好的效果?，F(xiàn)報道如下，以期能為同類研究所借鑒。

1?不同來源的安全性數(shù)據(jù)分析

1.1?國家不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析

國家不良反應監(jiān)測中心自發(fā)呈報系統(tǒng)（Spontaneous?Reporting?System，SRS）是我國目前藥物上市后安全性研究最重要的數(shù)據(jù)源，具有監(jiān)測范圍廣、參與人員多、不受時空間限制等優(yōu)點[4]，且可以與產(chǎn)品的銷售數(shù)據(jù)相對應。2009年，國家藥品不良反應監(jiān)測中心開始將SRS數(shù)據(jù)發(fā)給相應的制藥企業(yè)，鼓勵企業(yè)開展研究，以制定措施提高藥品的安全性。本研究的SRS數(shù)據(jù)來自制藥企業(yè)，為2004年1月1日至2016年7月21日國家藥品不良反應監(jiān)測中心收到的仙靈骨葆制劑ADR/ADE，共計2?796例，其中膠囊2?455例，片劑302例，顆粒劑0例（該劑型未上市銷售），未明確劑型者39例，其中肝損傷患者67例;同時，制藥企業(yè)還提供了同期的銷售數(shù)據(jù)。根據(jù)《世界衛(wèi)生組織藥品ADR術(shù)語集》（WHO-ART）對ADR名稱及累及系統(tǒng)進行統(tǒng)一的數(shù)據(jù)編碼[5]，描述分析了全部/嚴重ADR/ADE的上報情況、ADR/ADE特征、人群特點、用藥特點，采用比例報告比法（Proportion?Reporting?Ratio，PRR）和貝葉斯置信度傳播神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)法（Bayesian?Confidence?Propagation?Neural?Network，BCPNN）挖掘藥物警戒信號[6]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：1）ADR/ADE病例上報逐年增加;嚴重ADR/ADE上報也呈增長趨勢，但與銷售數(shù)據(jù)持平;肝損傷病例上報在2014年達到頂峰，而后逐漸下降。2）與醫(yī)院信息系統(tǒng)真實世界數(shù)據(jù)結(jié)合分析，全部病例報告ADR/ADE的性別分布（男：女=47∶53）與臨床用藥者的性別分布（男：女=44∶56）基本相同，但無論全部病例還是嚴重病例，女性都多于男性，相對于全部病例，嚴重病例報告中女性比例明顯升高。見表1。3）與醫(yī)院信息系統(tǒng)真實世界數(shù)據(jù)結(jié)合分析，ADR/ADE患者年齡（中位數(shù)56歲）與用藥人群年齡（中位數(shù)57歲）基本一致，用藥患者45歲以上占比近80%，與ADR/ADE患者尤其是嚴重病例報告年齡分布基本一致;但是與用藥人群基礎(chǔ)數(shù)據(jù)相印證，嚴重ADR/ADE病例呈現(xiàn)出年齡越高越容易發(fā)生的趨勢。4）全部病例報告惡心、皮疹、瘙癢、胃功能紊亂、嘔吐占比都超過10%，提示ADE/ADR主要為胃腸功能損害和皮膚過敏反應。見表2。嚴重ADR/ADE超過10%的只有肝功能異常，說明嚴重ADR/ADE主要是肝膽系統(tǒng)損害。見表3。5）ADR/ADE病例超過一半發(fā)生于2?d之內(nèi)，間隔時間越長構(gòu)成比越低，嚴重病例報告中，15?d及以上占比高達57.33%，14?d以下的ADR/ADE占比近90%;嚴重ADR/ADE占比超過40%，患者出現(xiàn)肝損傷的時間呈現(xiàn)雙峰，即3～7?d和15?d以上。6）對出現(xiàn)頻次最多的10種ADR/ADE表現(xiàn)（皮疹、瘙癢、惡心、嘔吐、寒戰(zhàn)、胃功能紊亂、頭暈、發(fā)熱、過敏反應、氣胸）采用PRR算法和BCPNN算法進行分析，并應用傾向評分法對混雜因素進行控制，結(jié)果惡心、嘔吐、胃功能紊亂是仙靈骨葆膠囊/片較穩(wěn)定的預警信號。

1.2?醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析

醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospital?Information?System，HIS）數(shù)據(jù)來自全國24家醫(yī)院，為2002年至2015年的住院患者數(shù)據(jù)[7]，共10?765例。采用國際疾病分類（International?Classification?of?Diseases，ICD）第十次修訂版編碼疾病診斷[8]，采用藥物的解剖學、治療學及化學分類法（Anatomical?Therapeutic?Chemical，ATC）編碼西藥[9]，采用醫(yī)保編碼對中成藥進行標準化。對用藥特征的描述發(fā)現(xiàn)：1）使用仙靈骨葆的患者年齡偏大，中位數(shù)為57歲，45歲以上患者占比達76.11%。2）用藥人群的性別分布女性約為男性的1.28倍，但男性急診入院比例約為女性急診入院比例的2倍。3）患者主要以骨科入院;住院天數(shù)集中在14～28?d，占比41.47%;西醫(yī)診斷以各種骨折、關(guān)節(jié)脫位、骨關(guān)節(jié)病、骨質(zhì)疏松等為主;中醫(yī)證候診斷以肝腎陰虛、瘀血阻滯為主。4）絕大多數(shù)患者（98.21%）服用3粒/次;絕大多數(shù)患者服用5～6粒/d，部分患者服用7～10粒/d。5）療程的中位數(shù)是18?d，其中14～28?d最多。6）合并用藥主要為活血化瘀劑、抗生素類藥和解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥。7）以同類藥物為對照，仙靈骨葆制劑10?765例中肝功能異常8例，對照組12?826例中肝功能異常4例。篩選出30個可能的混雜因素，計算其對分組的影響程度，采用傾向評分法控制混雜因素[10]，傾向評分未能控制的混雜因素作為協(xié)變量處理，計算帶協(xié)變量的傾向評分加權(quán)l(xiāng)ogistic回歸處理變量的回歸系數(shù)以及對該系數(shù)進行檢驗（P>0.05），認為觀察組的肝功能異常與對照組比較，差異無統(tǒng)計學意義。8）采用SOMTE抽樣+Logistic回歸的方法分析肝功能影響因素[11]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、療程、合并疾病和合并用藥可能會對患者肝功能產(chǎn)生影響。

1.3?文獻數(shù)據(jù)分析

檢索Cochrane?Library、PubMed、EMBASE、The?Web?of?Science、Clinical?trials.gov、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫[12]，獲得745篇文獻，最終納入與安全性相關(guān)的文獻156篇（包括167項研究），其中隨機對照試驗117篇，半隨機對照試驗11篇，非隨機對照試驗10篇，病例系列11篇，個案報告7篇。7?496例患者使用仙靈骨葆膠囊，累計發(fā)生ADR共377例，嚴重ADR?4例，其中包含1例死亡病例，1例腦血管意外，1例皮膚過敏反應和1例胃腸道不適;輕度ADR中最常見為胃腸損害。

2?研究數(shù)據(jù)和分析結(jié)果的整合（多維度的整合）

多維度方案設(shè)計的目的在于各種來源數(shù)據(jù)報道的ADR/ADE之間的相互印證[13]。SRS是我國目前藥物上市后安全性數(shù)據(jù)的主要來源，數(shù)據(jù)規(guī)模大、監(jiān)測范圍廣、參與人員多，具有不可替代的優(yōu)勢;HIS數(shù)據(jù)是真實臨床的第一手記錄，隨著醫(yī)療信息化的發(fā)展，其科研價值與日俱增;文獻是各種研究的薈萃，是獲知相關(guān)研究前沿進展的主要渠道，更是發(fā)現(xiàn)罕見或偶發(fā)ADR的重要線索。

SRS數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)均可以獲得ADR/ADE的癥狀表現(xiàn)和構(gòu)成比，2個數(shù)據(jù)相互印證，對于初步確定仙靈骨葆制劑的ADR表現(xiàn)具有重要意義。

由表5可見，仙靈骨葆制劑的ADR表現(xiàn)主要包括惡心、胃腸功能紊亂、便秘、皮疹、腹瀉、嘔吐、口干、腹脹、潮紅、頭暈、返酸、腹痛、心悸、乏力、頭痛、憋氣、肝功能異常等。

HIS數(shù)據(jù)則從另外一個維度描述了仙靈骨葆制劑臨床應用的具體細節(jié)，這是對SRS數(shù)據(jù)的最有用補充。SRS數(shù)據(jù)只反映了ADR發(fā)生的絕對數(shù)量，但是這一數(shù)量產(chǎn)生的用藥人群基礎(chǔ)和臨床用藥方式方法，卻無法從SRS數(shù)據(jù)中獲悉。只有SRS數(shù)據(jù)與HIS數(shù)據(jù)結(jié)合起來，兩者相互印證，才能更深入理解ADR絕對數(shù)量所提示的用藥風險。

綜合SRS、HIS和文獻數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：1）仙靈骨葆制劑的一般ADR主要是胃腸系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、口干、便秘、腹瀉等;嚴重ADR主要表現(xiàn)為肝膽系統(tǒng)損害，表現(xiàn)為肝功能異常、肝酶升高、肝細胞損害等;另外過敏反應，有時候表現(xiàn)為一般ADR，有時候表現(xiàn)為嚴重ADR。2）仙靈骨葆制劑的一般ADR集中于45～64歲，嚴重ADR隨年齡增長而增長;嚴重ADR女性比例偏高。3）惡心、嘔吐和胃功能紊亂是較穩(wěn)定的ADR預警信號。4）肝功能異常的發(fā)生在時間上呈現(xiàn)雙峰表現(xiàn)，3～7?d出現(xiàn)1個發(fā)病高峰、15?d及以上出現(xiàn)1個發(fā)病高峰，提示可能存在不同的發(fā)生機制。

3?小結(jié)

3.1?藥品上市后安全性研究應開展多維度的方案設(shè)計

循證醫(yī)學（Evidence-based?Bedicine，EBM）強調(diào)“證據(jù)體”的概念，即證據(jù)應由多種研究方法、多種來源的證據(jù)構(gòu)成，而非僅限于某一種研究類型所獲得的證據(jù)[14-15]。臨床醫(yī)學研究的目的是發(fā)現(xiàn)真實的效應，對于有效性研究來說，這往往是一個逐步確證的過程：臨床實踐中基于對個體的觀察積累經(jīng)驗，形成假說;在假說的指引下開展更多觀察，修正假說;采用較易實施的回顧性研究，初步驗證假說;采用前瞻性隊列研究、非隨機對照試驗等，進一步驗證假說;采用嚴格設(shè)計的隨機對照試驗，最終驗證假說。

對藥物安全性的確認也是一個把握度由低到高的過程，但是無論從研究理念還是從試驗設(shè)計上都與有效性評價不同。有效性評價針對人群中的大概率事件，因此要通過統(tǒng)計學發(fā)現(xiàn)規(guī)律;而安全性評價的研究對象往往被歸于偶然事件而被統(tǒng)計學所忽略?，F(xiàn)有質(zhì)量評級體系中，安全性研究的證據(jù)級別往往不高，但這并不意味著其臨床意義小;同時，如果多個臨床證據(jù)指向同一安全性事件，則該事件的真實性大大增加。因此，安全性評價需要從多源證據(jù)中找到線索的相互印證和統(tǒng)一指向，以此來發(fā)現(xiàn)藥物的ADR。

主動監(jiān)測是目前獲得中藥ADE發(fā)生率的最有效方法，但由于前瞻性研究費用高、周期長，試錯成本高，因此必須做好前期的調(diào)研工作，為前瞻性主動監(jiān)測提供充分的設(shè)計依據(jù)。本項研究中，前期對于仙靈骨葆制劑SRS、HIS和文獻的研究提供了前瞻性設(shè)計中需要的關(guān)鍵信息，包括樣本量、研究周期、觀察時點、觀察項目等，為成功開展安全性主動監(jiān)測提供了保障。同時，主動監(jiān)測由于監(jiān)測時間有限、范圍有限，其結(jié)果也需要SRS、HIS和文獻數(shù)據(jù)的補充和完善。事實上，藥品的安全性研究永無止境，應貫穿于整個生命周期[16];而貫穿整個生命周期的安全性研究，必須基于多種來源的證據(jù)，基于多源證據(jù)的整合。

3.2?回顧性數(shù)據(jù)分析支持前瞻性主動監(jiān)測設(shè)計

前瞻性主動監(jiān)測的優(yōu)勢是能夠確認ADR發(fā)生率，這是對臨床用藥風險最直接的證據(jù)?；仡櫺缘臄?shù)據(jù)分析為前瞻性研究的方案設(shè)計提供了支持：1）計算樣本量：文獻報道納入分析的165個研究，符合適應證的研究有137個。其中61個研究，2?918名患者使用了仙靈骨葆制劑，報告了249例ADR/ADE，發(fā)生率約為8.53%。超出適應證的研究有20個，約占總研究數(shù)的12%，其中11個研究，597名患者使用了仙靈骨葆制劑，報告了51例ADR/ADE，發(fā)生率為8.54%[12]。SRS數(shù)據(jù)分析，雖然沒有對應的用藥人群數(shù)據(jù)，但可以通過銷售數(shù)據(jù)、HIS用藥數(shù)據(jù)近似評估用藥人群的數(shù)量，從而近似地估計ADR發(fā)生率。2）確定觀察周期和觀察時點：綜合SRS數(shù)據(jù)和文獻數(shù)據(jù)，ADR的發(fā)生距離患者開始用藥，最長時間達到15個月，因此前瞻性主動監(jiān)測，必須要有長期隨訪，隨訪時間應不少于15個月。另外，回顧性數(shù)據(jù)中，肝功能異常呈現(xiàn)雙峰表現(xiàn)，即在3～7?d有1個發(fā)病高峰，15?d以上有1個發(fā)病高峰，而且肝功能異常往往呈現(xiàn)一過性，因此前瞻性主動監(jiān)測一定要在3～7?d和15?d分別設(shè)置觀察時點。3）確定肝功能檢查：肝功能異常患者不一定出現(xiàn)臨床癥狀，也可能表現(xiàn)為單純肝生化指標變化。因此，前瞻性主動監(jiān)測不能只針對ADR癥狀，還要檢查肝功能，掌握患者肝生化指標變化。

3.3?開展安全性證據(jù)整合，構(gòu)建安全性證據(jù)體

開展真實世界的安全性多維度設(shè)計，其目的是開展安全性多源證據(jù)的整合，從而構(gòu)建安全性證據(jù)體[17]。有學者提出，根據(jù)當前可得的證據(jù)，應將前瞻性大樣本長期的注冊登記的醫(yī)院集中監(jiān)測研究視為最高級證據(jù)[18]，其實不僅前瞻性的醫(yī)院集中監(jiān)測，前瞻性的大樣本長期的主動監(jiān)測均可獲得總體的ADR發(fā)生率和各種一般的、新的、嚴重的ADR癥狀的表現(xiàn)和發(fā)生率，是評估目標藥物臨床用藥風險最直接的證據(jù)，應成為上市后安全性證據(jù)體構(gòu)建的基石。然而主動監(jiān)測也存在不足，由于監(jiān)測范圍和時間有限，一些罕見或遲發(fā)的ADR未必能在監(jiān)測期間出現(xiàn)，因此主動監(jiān)測的證據(jù)也需要其他來源的證據(jù)作補充。SRS數(shù)據(jù)來源于全國各個醫(yī)療機構(gòu)、生產(chǎn)企業(yè)和患者，覆蓋范圍廣，不受監(jiān)測周期限制，可有效補充主動監(jiān)測證據(jù)的不足;文獻研究是既往研究的綜合，嚴重的、特殊的ADR以及針對ADR的研究，常會通過文獻予以報道。這2個來源的證據(jù)，有時會指出未在主動監(jiān)測中發(fā)現(xiàn)的ADR，雖然難以獲知其ADR發(fā)生率，但常常具有十分重要的臨床價值。HIS數(shù)據(jù)中一般較少安全性信息，常被用于作為ADR發(fā)生的背景數(shù)據(jù)，與主動監(jiān)測、SRS或文獻數(shù)據(jù)對照分析。針對HIS數(shù)據(jù)，研究者也可采用處方序列分析[19]開展疑似過敏反應的研究，或針對能反應安全性的實驗室指標分析目標藥物對肝[20]、腎[21]功能以及凝血功能等的影響。這些證據(jù)從不同側(cè)面補充了前瞻性主動監(jiān)測證據(jù)的不足，共同構(gòu)建起安全性證據(jù)體，全面刻畫了目標藥物的ADR特征，為進一步控制目標藥物的用藥風險奠定了基礎(chǔ)。

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（2019-12-10收稿?責任編輯：徐穎）

基金項目：國家重點研發(fā)計劃項目（2018YFC1707400，2018YFC1707410）;中央級公益性科研院所基本業(yè)務(wù)費項目（Z0439）作者簡介：王志飛（1979.11—），男，博士，副研究員，博士研究生導師，研究方向：中藥上市后再評價，Tel：（010）64093205，E-mail：wzhftcm@163.com通信作者：謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導師，研究方向：中醫(yī)臨床評價，Tel：（010）64093302，E-mail：ktzu2018@163.com