注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)用治療冠心病心絞痛臨床定位的四維度設(shè)計(jì)成

馮鏡茗 王連心 謝雁鳴

摘要?現(xiàn)代中西藥聯(lián)合用藥中，中醫(yī)藥一直有著其不可或缺的作用，對(duì)疾病有著不可替代的療效，為了證明中藥的精準(zhǔn)定位，研究者應(yīng)當(dāng)采用多維度的設(shè)計(jì)，解決不同階段不同需求的問題。本文以上市后藥品注射用丹參多酚酸鹽療效評(píng)價(jià)精準(zhǔn)定位為例，對(duì)四維度療效評(píng)價(jià)及機(jī)制研究設(shè)計(jì)思路予以介紹，探索中醫(yī)藥在重大疾病治療中不可或缺的治療價(jià)值。首先，從HIS真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)了注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯(lián)合使用治療冠心病心絞痛，然后使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)對(duì)注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯(lián)合使用治療冠心病心絞痛的療效進(jìn)行了驗(yàn)證，進(jìn)一步采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探索其療效機(jī)制，發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合用藥對(duì)冠心病心絞痛的治療有著共同的信號(hào)通路，有療效增強(qiáng)和相加作用。最后，在前期3個(gè)維度的研究基礎(chǔ)上，采用PRCT優(yōu)效性試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以血栓彈力圖的檢測作為客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，以驗(yàn)證注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合用藥治療冠心病心絞痛的療效。以期本范例為中藥藥品上市后療效評(píng)價(jià)精準(zhǔn)定位提供范例，供臨床科研工作者參考和借鑒。

關(guān)鍵詞?注射用丹參多酚酸鹽;冠心病心絞痛;精準(zhǔn)定位;循證評(píng)價(jià);多維度;實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);血栓彈力圖;方法學(xué)

Four-dimensional?Design?of?Clinical?Localization?of?Salvianolate?Injection?Combined?with?Aspirin?in?the?Treatment?of?Coronary?Heart?Disease?Angina?Pectoris

CHENGFENG?Jingming，?WANG?Lianxin，?XIE?Yanming

（Institute?of?Basic?Research?in?Clinical?Medicine，?China?Academy?of?Chinese?Medical?Sciences，?Beijing?100700，?China）

Abstract?In?modern?times，?traditional?Chinese?medicine（TCM）has?always?played?an?indispensable?role?in?the?combined?use?of?traditional?Chinese?and?western?medicine，?and?has?irreplaceable?curative?effects?on?diseases.?To?prove?the?accurate?positioning?of?TCM，?researchers?should?adopt?multi-dimensional?design?to?solve?problems?of?different?needs?at?different?stages.?In?this?paper，?the?precise?positioning?of?the?efficacy?evaluation?of?Salvianolate?Injection?of?post-marketing?drugs?was?taken?as?an?example?to?introduce?the?design?ideas?of?the?four-dimensional?efficacy?evaluation?and?mechanism?research，?in?order?to?explore?the?indispensable?therapeutic?value?of?TCM?in?the?treatment?of?major?diseases.?First?of?all，?the?HIS?data?analysis?found?in?the?real?world?for?Salvianolate?Injection?is?often?associated?with?aspirin?use?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris，?and?then?the?systematic?evaluation?was?used?for?verifying?the?effects?of?Salvianolate?Injection?associated?with?aspirin?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris，?further?to?explore?the?curative?effect?by?using?network?pharmacology?mechanism，?which?found?common?signaling?pathways?for?the?combination?treatment?of?coronary?heart?disease?angina?pectoris?and?has?efficacy?enhancing?and?additive?effect.?Finally，?on?the?basis?of?the?previous?three?dimensional?studies，?PRCT?optimal?efficacy?test?design?was?adopted，?and?the?detection?of?thrombus?elasticogram?was?used?as?an?objective?evaluation?index?to?verify?the?efficacy?of?Salvianolate?Injection?combined?with?aspirin?in?the?treatment?of?coronary?heart?disease?and?angina?pectoris.?It?is?expected?that?this?example?will?provide?an?example?for?the?accurate?positioning?of?the?post-marketing?efficacy?evaluation?of?TCM?drugs?for?the?reference?of?clinical?researchers.

Keywords?Salvianolate?Injection;?Coronary?heart?disease?angina?pectoris;?Precise?positioning;?Evidence-based?evaluation;?Multidimensional;?Practical?randomized?controlled?trials;?Thrombus?elasticity?diagram;?Methodology

中圖分類號(hào)：R242;R33文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.01.001

丹參多酚酸鹽注射液是國家二類中藥新藥，有著良好的改善微循環(huán)、抗氧化應(yīng)激、抗血小板聚集、抗血栓形成、調(diào)節(jié)血脂代謝等藥理作用，主要應(yīng)用于冠心病心絞痛[1]、腦梗死[2]的治療，有顯著的治療效果，且可用于肝、腎、肺等重要臟器的相關(guān)疾病治療。丹參多酚酸鹽具有促進(jìn)血管生成、改善血管內(nèi)皮功能等作用[3]。

有研究數(shù)據(jù)表明[4]，患者在使用阿司匹林治療冠心病出現(xiàn)阿司匹林抵抗發(fā)生率高達(dá)38.7%，并且，在醫(yī)院信息系統(tǒng)（Hospitol?Information?System，HIS）真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯(lián)合使用治療冠心病心絞痛療效顯著的線索，使研究團(tuán)隊(duì)有了研究方向，進(jìn)而有了從四維度對(duì)注射用丹參多酚酸鹽常與阿司匹林聯(lián)合使用治療冠心病心絞痛療效進(jìn)行臨床精準(zhǔn)定位的設(shè)計(jì)思路，從系統(tǒng)評(píng)價(jià)尋找療效證據(jù)，通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)尋找療效機(jī)制，進(jìn)一步開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證療效，采用前瞻性、多中心、實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法進(jìn)行循證評(píng)價(jià)，“注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合用藥治療冠心病心絞痛臨床研究”。研究于2015年8月7日通過中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)倫理審批，于2016年2月24日獲得Clinical?Trail注冊(cè)號(hào)（NCT02694848）。

1?注射用丹參多酚酸鹽的藥學(xué)研究

1.1?藥物成分

注射用丹參多酚酸鹽的主要化學(xué)成分為以丹參中水溶性丹參多酚酸為有效成分（其中80%為丹參乙酸鎂，其余20%包括迷迭香酸鈉、紫草酸鎂、丹參素鉀、紫草酸二鉀、丹參乙酸二鉀等），加入甘露醇等輔料，經(jīng)活性炭除熱原、微孔濾膜過濾，再冷凍干燥而得的現(xiàn)代中藥凍干粉針制劑[5]。

1.2?藥理作用

注射用丹參多酚酸鹽的藥理作用有：1）保護(hù)心肌細(xì)胞，抑制心肌細(xì)胞缺血凋亡[6-9]。2）對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用，能顯著改善ACS患者血小板活化功能，抑制損傷后內(nèi)膜的增生，抑制炎性反應(yīng)[10-12]。

1.3?功能主治

注射用丹參多酚酸鹽是一種具有活血、化瘀、通脈功效的注射液，適應(yīng)證為I、Ⅱ級(jí)冠心病穩(wěn)定型心絞痛，心絞痛癥狀表現(xiàn)為輕、中度，適用于中醫(yī)辨證為心血瘀阻證的患者，有胸痛、胸悶、心悸的患者適合使用。

2?HIS真實(shí)世界分析

HIS[13]是指利用計(jì)算機(jī)軟硬件技術(shù)以及網(wǎng)絡(luò)通信技術(shù)，對(duì)醫(yī)院及其所屬各部門進(jìn)行綜合管理，對(duì)在醫(yī)療活動(dòng)各階段所產(chǎn)生的各種數(shù)據(jù)進(jìn)行傳輸、采集、儲(chǔ)存、處理，并加工生成各種信息的信息系統(tǒng)，屬于真實(shí)世界研究。真實(shí)世界研究有著以下幾方面的優(yōu)勢：1）納入的人群均為臨床實(shí)際的患者群體，沒有嚴(yán)格的納排標(biāo)準(zhǔn)，覆蓋人群廣，樣本量大;2）基于患者醫(yī)院或臨床實(shí)際選擇進(jìn)行分組，不一定要隨機(jī)化;3）真實(shí)世界的評(píng)價(jià)結(jié)果基于臨床真實(shí)環(huán)境，外部真實(shí)性好;4）規(guī)模更大，證據(jù)資源更豐富。真實(shí)世界研究[14]外部真實(shí)性好、外推性強(qiáng)以及有很好的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值，與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相得益彰，因而可適用于中醫(yī)藥的療效研究?；贖IS真實(shí)世界的數(shù)據(jù)對(duì)藥品療效的研究，能夠客觀、準(zhǔn)確地反映臨床實(shí)際療效，為選擇診療方案提供科學(xué)、有力的數(shù)據(jù)支持。同時(shí)為醫(yī)學(xué)研究向縱深發(fā)展、數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)及潛在知識(shí)的發(fā)現(xiàn)提供高效的支持平臺(tái)。

中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所構(gòu)建了一個(gè)大型HIS數(shù)據(jù)倉庫，此數(shù)據(jù)倉庫[15]來自全國數(shù)十家三級(jí)甲等醫(yī)院，有著近400萬例HIS數(shù)據(jù)，采取分層多次規(guī)范化的方法對(duì)來自于各家醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行了處理，按照數(shù)據(jù)倉庫的建立模式，采用計(jì)算機(jī)與人工相結(jié)合的方式，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行抽提、清理、整合，最終形成符合研究需要的海量HIS真實(shí)世界數(shù)據(jù)倉庫。

研究團(tuán)隊(duì)基于此數(shù)據(jù)倉庫，提取出使用注射用丹參多酚酸鹽的患者14?191例，對(duì)用藥人群的基本特征、冠心病的療效進(jìn)行分析。研究[16]對(duì)使用注射用丹參多酚酸鹽的患者的年齡、性別、職業(yè)、入院科室、住院時(shí)間、用藥情況等基本特征信息進(jìn)行描述分析，發(fā)現(xiàn)注射用丹參多酚酸鹽臨床使用情況與臨床實(shí)際情況大體相符合，如使用注射用丹參多酚酸鹽的住院患者為中老年人的患者居多、注射用丹參多酚酸鹽在臨床中的適應(yīng)證多為冠心病等心腦血管疾病。研究還發(fā)現(xiàn)注射用丹參多酚酸鹽用于治療冠心病臨床常見聯(lián)合藥物[17]為阿司匹林等。

3?系統(tǒng)評(píng)價(jià)

臨床醫(yī)學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)是一種循證醫(yī)學(xué)研究方法，是根據(jù)預(yù)先提出的某一具體的臨床問題，采用經(jīng)過預(yù)先設(shè)計(jì)的方法，全面收集、選擇和評(píng)估相關(guān)的臨床原始研究，逐個(gè)進(jìn)行嚴(yán)格篩選出合格的研究報(bào)道，并從中提取和分析數(shù)據(jù)，得出科學(xué)的綜合結(jié)論，為臨床疾病的診治提供證據(jù)[18]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)與傳統(tǒng)文獻(xiàn)研究[19]最主要的區(qū)別是采用了科學(xué)的方法控制偏倚和隨機(jī)誤差，它不僅是對(duì)文獻(xiàn)的基本的描述，而且還根據(jù)現(xiàn)有研究質(zhì)量評(píng)價(jià)的規(guī)范，對(duì)納入研究的質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)提取的資料進(jìn)行定量分析或定性綜合，為臨床實(shí)踐和醫(yī)療決策提供真實(shí)可靠的科學(xué)依據(jù)，為對(duì)藥品上市后評(píng)價(jià)的療效研究提供方向和線索。

系統(tǒng)評(píng)價(jià)的研究需要通過檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、EMBASE等中文電子數(shù)據(jù)庫，確定相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。分別采用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚工具和CONSORT聲明對(duì)納入的研究分別進(jìn)行方法質(zhì)量和報(bào)告質(zhì)量的評(píng)估。采用RevMan?5.3軟件進(jìn)行Meta分析。

基于前期研究團(tuán)隊(duì)從HIS數(shù)據(jù)分析的研究發(fā)現(xiàn)了注射用丹參多酚酸鹽的臨床適應(yīng)證為冠心病，并且還發(fā)現(xiàn)了常用聯(lián)合藥物為阿司匹林，為了進(jìn)一步了解注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林合用的療效，并且臨床研究[20-21]發(fā)現(xiàn)注射用丹參多酚酸鹽常治療冠心病有顯著療效，因此，研究團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[1]了現(xiàn)有的注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)治療心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其主要結(jié)果是注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)治療能改善冠心病心絞痛癥狀、心電圖變化和使硝酸甘油用量的減少，表明注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合常規(guī)治療在改善冠心病心絞痛癥狀、心絞痛發(fā)作頻率、降低臨床癥狀評(píng)分方面優(yōu)于單獨(dú)常規(guī)治療。在安全性方面，還顯示了納入研究的所有不良反應(yīng)輕微或耐受性良好，可通過對(duì)癥治療緩解，或者可以不需要其他干預(yù)，并指出注射液的滴速過快是導(dǎo)致不良事件發(fā)生的常見的原因。當(dāng)然，與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較，前瞻性多中心大樣本注冊(cè)登記研究更適合用來獲得該安全性證據(jù)。

4?網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究

“多組分多靶點(diǎn)”的作用模式是近年來對(duì)中藥作用機(jī)制的一種認(rèn)識(shí)，對(duì)中藥的研究發(fā)揮了相對(duì)的指導(dǎo)作用，但同時(shí)對(duì)中藥的機(jī)制研究造成了一定的困難。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于藥物與藥物之間在結(jié)構(gòu)、功能等方面的相似性，同時(shí)考慮機(jī)體的靶標(biāo)分子、生物效應(yīng)分析的多種相互作用關(guān)系，通過構(gòu)建藥物-藥、藥-靶標(biāo)等網(wǎng)絡(luò)，能夠有效地預(yù)測藥物的功效或者特定功效對(duì)應(yīng)的藥物，是中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究的一種新手段[22]。將網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)運(yùn)用于中藥的相關(guān)研究，能有效結(jié)合宏觀整體與微觀機(jī)制，有助于揭示中醫(yī)藥治療疾病的科學(xué)內(nèi)涵，為中藥的臨床合理使用、創(chuàng)新中藥的研制提供科學(xué)依據(jù)，也有利于豐富中醫(yī)藥的研究內(nèi)容，促進(jìn)中醫(yī)藥關(guān)鍵科學(xué)問題的解決，并開拓現(xiàn)代藥物研發(fā)思路。中藥及聯(lián)合用藥的療效機(jī)制基礎(chǔ)研究尚不全面，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的出現(xiàn)使對(duì)療效機(jī)制的探索前進(jìn)了一步，為開展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究提供了藥品聯(lián)用的療效機(jī)制提供了線索。

網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的研究需要從Genecards，STITCH，DisGeNET等數(shù)據(jù)庫獲取藥品、疾病的相關(guān)基因;采用Agilent?Literature?Search文獻(xiàn)搜索軟件構(gòu)建生物分子網(wǎng)絡(luò);經(jīng)AP，MCODE和MCL3種方法對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行模塊識(shí)別;通過DAVID在線軟件進(jìn)行GO注釋與KEGG通路預(yù)測。

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步運(yùn)用生物分子網(wǎng)絡(luò)[23]分析方法，探索注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合用藥治療穩(wěn)定型心絞痛的作用機(jī)制。結(jié)果表明，2個(gè)藥物共同參與的冠心病心絞痛相關(guān)信號(hào)通路包括JAK-STAT信號(hào)通路和MAPK信號(hào)通路等;注射用丹參多酚酸鹽單獨(dú)參與的冠心病心絞痛相關(guān)信號(hào)通路包括VEGF信號(hào)通路和I型糖尿病信號(hào)通路;阿司匹林單獨(dú)參與的冠心病心絞痛相關(guān)信號(hào)通路包括AA代謝、亞油酸代謝信號(hào)通路等。JAK-STAT信號(hào)通路是多種細(xì)胞因子和生長因子誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖和遷移的共同途徑，一方面可以調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)細(xì)胞的增殖、分化和黏附遷移過程，抑制AS炎性反應(yīng)細(xì)胞的浸潤[24-25];另一方面可以增加內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖，抑制JAK-STAT信號(hào)通路中相關(guān)蛋白質(zhì)的激活，可以有效阻止炎性反應(yīng)遞質(zhì)所誘導(dǎo)的血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移率[26-27]。兩藥有著共同的通路，對(duì)冠心病心絞痛起著療效增強(qiáng)作用，注射用丹參多酚酸鹽單獨(dú)參與的VEGF的信號(hào)通路不僅能夠有效降低冠心病心絞痛患者血清內(nèi)VEGF水平，抑制AS的發(fā)生發(fā)展[28]，而且可以通過上調(diào)VEGF促進(jìn)血管新生，加快損傷內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)[29-30]。阿司匹林單獨(dú)參與的冠心病心絞痛相關(guān)信號(hào)通路如AA和亞油酸代謝信號(hào)通路，亞油酸代謝過程中依次產(chǎn)生中間產(chǎn)物，參與脂類代謝，可降低血液中的膽固醇，軟化血管，降低血壓，對(duì)心血管疾病有改善作用[31-32]。兩藥還可以通過不同的信號(hào)通路，對(duì)冠心病心絞痛共同起治療作用，因此兩者能起到療效相加的作用。

3個(gè)維度的研究各有優(yōu)勢與不足：真實(shí)世界研究因基于臨床真實(shí)環(huán)境，其納入的都是真實(shí)情況下的患者，樣本量大，具有外部真實(shí)性，但是由于混雜因素多，不能確保研究效果的真實(shí)性;系統(tǒng)評(píng)價(jià)可以對(duì)臨床研究綜合與評(píng)價(jià)，從而擬合一個(gè)更大樣本量的臨床試驗(yàn)高級(jí)別證據(jù)，但也因原始文獻(xiàn)的影響存在發(fā)表偏倚等;網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)藥物作用于疾病的靶點(diǎn)和通路等進(jìn)行預(yù)測，將復(fù)雜生物系統(tǒng)的相互作用抽象表達(dá)為網(wǎng)絡(luò)，為進(jìn)一步機(jī)制研究提供了方向。

實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（Pragmatic?Randomized?Controlled?Trials，PRCT）是測量干預(yù)效果的試驗(yàn)，是指在常規(guī)條件或?qū)嶋H臨床情況下，干預(yù)產(chǎn)生的作用。在臨床實(shí)際中的不同治療方案中比較，朝向提供最佳治療決策。其條件控制比較寬松，受試患者的治療除了隨機(jī)分配外，其余盡力模擬臨床真實(shí)情況，強(qiáng)調(diào)結(jié)論的外部真實(shí)性，獲取內(nèi)部真實(shí)性與外部真實(shí)性最大平衡[33]。有學(xué)者認(rèn)為[34]PRCT是上市后藥物實(shí)際效果評(píng)價(jià)的最佳設(shè)計(jì)，前期3個(gè)維度的研究結(jié)果為PRCT試驗(yàn)設(shè)計(jì)提供了思路和方向，因而研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步開展了臨床試驗(yàn)驗(yàn)證注射用丹參多酚酸鹽和阿司匹林聯(lián)合用藥治療冠心病心絞痛的療效。

5?PRCT臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

5.1?試驗(yàn)?zāi)康?本研究為了評(píng)價(jià)注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合用藥治療冠心病心絞痛的療效，并探討聯(lián)合用藥的機(jī)制，因此進(jìn)行注射用丹參多酚酸鹽與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用干預(yù)冠心病的群體藥代動(dòng)力學(xué)及對(duì)血栓彈力圖影響的研究。

5.2?試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法?采用前瞻性、隨機(jī)區(qū)組、平行對(duì)照、多中心、優(yōu)效性設(shè)計(jì)方法。選擇拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)的拜阿司匹林作為對(duì)照藥。樣本量為共120例，由中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院、廣東省中醫(yī)院、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院共4家醫(yī)院參加研究，每家醫(yī)院30例。隨機(jī)分為3組，每組10例：1）注射用丹參多酚酸鹽組：注射用丹參多酚酸鹽（200?mg/次由上海綠谷制藥有限公司生產(chǎn)注射用丹參多酚酸鹽用250?mL?0.9%生理鹽水溶解后使用，1次/d，靜滴）+常規(guī)治療用藥;2）阿司匹林組：拜阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn)拜阿司匹林腸溶片，0.1?g/次，1次/d，口服）+常規(guī)治療用藥;3）聯(lián)合用藥組：注射用丹參多酚酸鹽（同上）+拜阿司匹林腸溶片（同上）+常規(guī)治療用藥。療程均為10?d。試驗(yàn)結(jié)束后1個(gè)月，對(duì)心絞痛發(fā)生率、出血傾向等進(jìn)行隨訪。

5.3?診斷標(biāo)準(zhǔn)

5.3.1?西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

符合慢性穩(wěn)定性心絞痛Ⅱ級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參考2007年我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)公布的慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)）。

部位：典型的心絞痛部位是在胸骨后或左前胸，范圍常不局限，可以放射到頸部、咽部、頜部、上腹部、肩背部、左臂及左手指側(cè)，也可以放射至其他部位，心絞痛還可以發(fā)生在胸部以外如上腹部、咽部、頸部等。每次心絞痛發(fā)作部位往往是相似的。

性質(zhì)：常呈緊縮感、絞榨感、壓迫感、燒灼感、胸憋、胸悶或有窒息感、沉重感，有的患者只述為胸部不適，主觀感覺個(gè)體差異較大，但一般不會(huì)是針刺樣疼痛，有的表現(xiàn)為乏力、氣短。

持續(xù)時(shí)間：呈陣發(fā)性發(fā)作，持續(xù)數(shù)分鐘，一般不會(huì)超過10?min，也不會(huì)轉(zhuǎn)瞬即逝或持續(xù)數(shù)小時(shí)。

誘發(fā)因素及緩解方式：慢性穩(wěn)定性心絞痛的發(fā)作與勞力或情緒激動(dòng)有關(guān)，如走快路、爬坡時(shí)誘發(fā)，停下休息即可緩解，多發(fā)生在勞力當(dāng)時(shí)而不是之后。舌下含服硝酸甘油可在2～5?min內(nèi)迅速緩解癥狀。

心絞痛嚴(yán)重度的分級(jí)參照加拿大心血管學(xué)會(huì)（CCS）心絞痛嚴(yán)重度分級(jí)，II級(jí)：日常體力活動(dòng)稍受限制，快步行走或上樓、登高、飯后行走或上樓、寒冷或風(fēng)中行走、情緒激動(dòng)可發(fā)作心絞痛或僅在睡醒后數(shù)小時(shí)內(nèi)發(fā)作。在正常情況下以一般速度平地步行200?m以上或登1層以上的樓梯受限。

體格檢查：穩(wěn)定性心絞痛體檢常無明顯異常，心絞痛發(fā)作時(shí)可有心率增快、血壓升高、焦慮、出汗，有時(shí)可聞及第四心音、第三心音或奔馬律，或出現(xiàn)心尖部收縮期雜音，第二心音逆分裂，偶聞雙肺底羅音。

靜息心電圖正?；騍T-T改變符合心肌缺血時(shí)，特別是在疼痛發(fā)作時(shí)檢出;或靜息心電圖有ST段壓低或T波倒置但胸痛發(fā)作時(shí)呈“假性正?；?。

5.3.2?中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及GB《中醫(yī)臨床診斷術(shù)語證候部分》心血瘀阻證診斷標(biāo)準(zhǔn)：主癥：1）胸部刺痛，絞痛，固定不移，痛引肩背及臂內(nèi)側(cè);2）胸悶;3）心悸不寧。舌象：舌質(zhì)暗，或紫暗或有瘀斑，苔薄白。脈象：弦或弦細(xì)。（具備主癥中2項(xiàng)，同時(shí)具有以上瘀血阻絡(luò)之舌象、脈象，即可診斷。）

5.4?病例的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

5.4.1?納入標(biāo)準(zhǔn)

1）患者年齡35～75歲;2）符合慢性穩(wěn)定型心絞痛Ⅱ級(jí)診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照2007年我國中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編輯委員會(huì)公布的慢性穩(wěn)定性心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)）;3）符合心血瘀阻型診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照2002年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》及1995年GB《中醫(yī)臨床診斷術(shù)語證候部分》）;4）簽署知情同意書。

5.4.2?排除標(biāo)準(zhǔn)

1）對(duì)本試驗(yàn)藥品過敏者;2）有家族或個(gè)人出血性疾病史;3）血小板計(jì)數(shù)<100×109/L或>450×109/L;4）血紅蛋白<90?g/L;5）ALT、AST高于上限2倍者，BUN、Cr高于上限者;6）近2周服用活血化瘀類中藥或其他抗血小板、抗凝或非甾體抗炎藥等影響血小板聚集的藥物，如使用氯吡格雷、噻氯匹定、華法林或肝素;7）近2周內(nèi)有外傷或外科手術(shù)史;8）合并冠心病心肌梗死及腦血管、肝、腎、造血系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)病、惡性腫瘤、精神病患者，以及甲亢、頸椎病、胃及食管反流等所致胸痛者;9）有器官移植、艾滋病、長期使用免疫抑制劑等免疫缺陷者;10）妊娠期或哺乳期婦女;11）正在參加影響本研究結(jié)果評(píng)價(jià)的其他臨床試驗(yàn)者。

5.4.3?脫落標(biāo)準(zhǔn)

1）未按規(guī)定用藥者，11%≤用藥量<80%;2）患者（或家屬）不合作，不能按計(jì)劃完成，或隨意更改藥物者;3）失訪患者。

5.4.4?中止標(biāo)準(zhǔn)

1）凡納入病例24?h，心絞痛癥狀仍未消失，或有并發(fā)癥如心肌梗死等，即中止試驗(yàn)，根據(jù)病情需要進(jìn)行治療，計(jì)入無效病例;2）出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng);3）研究期間對(duì)本藥過敏者;4）患者對(duì)本藥不能耐受。

5.4.5?剔除標(biāo)準(zhǔn)

1）納入不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者;2）除發(fā)生不良反應(yīng)的病例外，未用藥或用藥極少（≤10%）者;3）無任何數(shù)據(jù)的病例。

5.5?合并治療的規(guī)定?1）試驗(yàn)期間不得使用與治療本病相關(guān)的其他活血化瘀類中藥、抗血小板、抗凝、非甾體抗炎類西藥;2）試驗(yàn)期間患有高血脂、糖尿病的患者可在治療期間服用他汀類降脂藥、降糖藥等藥物，詳細(xì)記錄劑量、用法和持續(xù)時(shí)間。

5.6?療效評(píng)價(jià)

除了選擇心絞痛西雅圖量表評(píng)分、心電圖、中醫(yī)癥狀VAS評(píng)分、比濁法測血小板聚集性檢測、凝血四項(xiàng)檢測等研究HIS真實(shí)世界和系統(tǒng)評(píng)價(jià)都有所研究的結(jié)局指標(biāo)外，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)注射用丹參多酚酸鹽通過對(duì)VEGF信號(hào)通路的調(diào)節(jié)可以修復(fù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞，因而可能通過保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞降低出血的風(fēng)險(xiǎn)。有研究顯示[35]，注射用丹參多酚酸鹽能抑制IFN-γ誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，繼續(xù)發(fā)揮IFN-γ保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的功能，從而抑制AS的發(fā)展。本研究將血栓彈力圖（TEG）作為主要結(jié)局指標(biāo)，因?yàn)門EG較凝血四項(xiàng)指標(biāo)的優(yōu)勢是可全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測血凝及纖溶過程[36-37]，綜合考量內(nèi)源性、外源性凝血通路和纖溶系統(tǒng)等因素，能系統(tǒng)分析凝血過程中各部分之間的相互作用與聯(lián)系，可以對(duì)患者做出個(gè)體化的凝血分析、評(píng)估與預(yù)測，能更好地滿足臨床診療需求，被認(rèn)為是一種功能良好的凝血監(jiān)測工具。因此，采用TEG方法通過觀測其動(dòng)態(tài)全程監(jiān)測血凝和纖溶過程來闡釋網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)中兩藥聯(lián)用的通路的抗血小板聚集以及保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的具體療效，從而闡明聯(lián)合用藥的機(jī)制。

5.7?倫理學(xué)要求?本臨床試驗(yàn)將遵循赫爾辛基宣言（2008版）和中國有關(guān)臨床試驗(yàn)研究規(guī)范、法規(guī)進(jìn)行。在試驗(yàn)開始前，由研究組長單位倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后，方可實(shí)施本試驗(yàn)方案。每位患者入選本試驗(yàn)前，研究醫(yī)生有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代表完整的、全面的介紹本試驗(yàn)的目的、程序和可能的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時(shí)退出本試驗(yàn)、入選前必須給每位患者一份知情同意書。研究醫(yī)生有責(zé)任確保每位患者進(jìn)入試驗(yàn)之前簽署知情同意書，并保留在研究檔案中。

6?討論

6.1?中醫(yī)藥在重大疾病治療中的臨床價(jià)值

一直以來，中醫(yī)藥在現(xiàn)代重大疾病的治療中有其不可或缺的作用，研究團(tuán)隊(duì)以注射用丹參多酚酸鹽為例，介紹了四維度臨床定位設(shè)計(jì)思路，尋找中醫(yī)藥在治療中的精準(zhǔn)定位[38]。HIS真實(shí)世界反映了注射用丹參多酚酸鹽為臨床常用的處方藥，療效佳，常與阿司匹林聯(lián)用。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果支持注射用丹參多酚酸鹽聯(lián)合阿司匹林治療冠心病有療效。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)預(yù)測兩藥聯(lián)用對(duì)治療冠心病心絞痛有相同與不同的通路，起到療效增強(qiáng)與相加的作用。最后通過PRCT對(duì)注射用丹參多酚酸鹽治療冠心病心絞痛療效的精準(zhǔn)定位進(jìn)行因果驗(yàn)證?，F(xiàn)如今，有許多研究及其結(jié)果也反映了中醫(yī)藥在治療中的精準(zhǔn)定位。有研究[39]顯示注射用丹參多酚酸鹽與西藥聯(lián)合使用的治療效果與單純使用西藥的治療效果比較，前者療效更好，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。與西藥阿司匹林比較，中藥抑制血小板的途徑更廣泛，抗血栓機(jī)制更為全面，作用更溫和，不良反應(yīng)少[40]。如，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)[23]研究顯示注射用丹參多酚酸鹽參與了SAP分子網(wǎng)絡(luò)的33條相關(guān)信號(hào)通路，將頻次納入計(jì)算，可影響64.62%SAP的相關(guān)信號(hào)通路;阿司匹林參與了27條相關(guān)信號(hào)通路，將頻次納入計(jì)算，可影響56.92%SAP的相關(guān)信號(hào)通路。研究[41]發(fā)現(xiàn)丹酚酸A不僅對(duì)血小板聚集具有全面溫和的抑制作用，而且對(duì)血栓引起的腦缺血具有顯著的保護(hù)作用。還有研究[42]發(fā)現(xiàn)中藥三七粉抗血栓的抗血栓機(jī)制與阿司匹林相比較為全面，其機(jī)制是通過多組分多環(huán)節(jié)實(shí)現(xiàn)的，它通過改善血管內(nèi)皮功能，降低血液黏稠度，抑制血小板活化和聚集產(chǎn)生抗血栓作用。由此可見，中藥在治療現(xiàn)代重大疾病中有著不可替代的重要地位。

6.2?上市后中藥研究臨床四維度設(shè)計(jì)的研究方法

循證醫(yī)學(xué)已經(jīng)進(jìn)入了高速發(fā)展的時(shí)代，僅僅只從某一個(gè)方面不足以對(duì)某一科學(xué)問題進(jìn)行充分而全面的論證，也無法滿足臨床研究不同階段的不同需求。從多個(gè)維度尋找證據(jù)對(duì)問題進(jìn)行科學(xué)全面的論證的設(shè)計(jì)思路迫切需要被廣泛普及應(yīng)用。系統(tǒng)評(píng)價(jià)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究和HIS真實(shí)世界數(shù)據(jù)關(guān)聯(lián)分析的研究結(jié)果為進(jìn)一步開展PRCT提供了思路和方向，PRCT在前者的基礎(chǔ)上開展也節(jié)約了時(shí)間和成本。中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所研究團(tuán)隊(duì)運(yùn)用不同的研究方法，從多維度對(duì)藥品上市后的療效進(jìn)行研究，以注射用丹參多酚酸鹽為例，從真實(shí)世界醫(yī)院信息系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析、系統(tǒng)評(píng)價(jià)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)、實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)4個(gè)方面，從4個(gè)維度發(fā)現(xiàn)證據(jù)、尋找療效機(jī)制、驗(yàn)證證據(jù)，探討并驗(yàn)證上市后中藥的療效。4個(gè)維度的研究各有側(cè)重、互補(bǔ)不足。HIS真實(shí)世界能為前瞻性的研究內(nèi)容提供線索，并且具有數(shù)據(jù)量大、省時(shí)省力、外部真實(shí)性好、外推性較強(qiáng)的特點(diǎn);系統(tǒng)評(píng)價(jià)為最高級(jí)別證據(jù)，能提供臨床療效的因果關(guān)聯(lián)，所以進(jìn)一步使用系統(tǒng)評(píng)價(jià)為研究內(nèi)容提供證據(jù);網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)可以預(yù)測中藥治療某一疾病的療效機(jī)制，使PRCT開展有了療效機(jī)制的支撐;RCT作為國內(nèi)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)中的一級(jí)證據(jù)[43]，能減少或消除真實(shí)世界中的安慰劑效應(yīng)、選擇性偏倚、測量性偏倚，受到國內(nèi)廣泛的認(rèn)可[44]。系統(tǒng)評(píng)價(jià)基于以往RCT研究的文獻(xiàn)報(bào)道進(jìn)行綜合、分析與評(píng)價(jià)，但所獲得的結(jié)局指標(biāo)受原始文獻(xiàn)報(bào)道的限制，很可能根據(jù)臨床問題擬進(jìn)行探索的主要結(jié)局指標(biāo)難以通過系統(tǒng)評(píng)價(jià)找到答案，因而根據(jù)研究目的可能需要開展前瞻性多中心實(shí)用性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)臨床療效進(jìn)一步進(jìn)行因果驗(yàn)證，也可進(jìn)行療效機(jī)制探討。由上可見，圍繞共同的研究目標(biāo)而進(jìn)行的療效評(píng)價(jià)4個(gè)維度試驗(yàn)設(shè)計(jì)，對(duì)同一個(gè)問題進(jìn)行論證，起著承啟和互補(bǔ)的作用，有著承啟的關(guān)系。本文以上市后中藥注射用丹參多酚酸鹽為例，對(duì)四維度臨床療效評(píng)價(jià)及機(jī)制研究設(shè)計(jì)思路予以介紹，以求探索中醫(yī)藥在重大疾病治療中精準(zhǔn)定位特點(diǎn)及不可或缺的治療價(jià)值，供廣大臨床科研工作者借鑒及雅正。

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（2019-12-10收稿?責(zé)任編輯：徐穎）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（2018YFC1707400）;國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81973982）作者簡介：成馮鏡茗（1996.08—），女，碩士研究生，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合臨床（中成藥上市后循證評(píng)價(jià)），E-mail：1430117679@qq.com通信作者：王連心（1979.08—），女，博士，研究員，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥循證評(píng)價(jià)與精準(zhǔn)機(jī)制研究，E-mail：wlxing@126.com;謝雁鳴（1959.11—），女，首席研究員，博士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)臨床評(píng)價(jià)，E-mail：datamining5288@163.com