冠脈金屬支架設(shè)計工藝研究及應(yīng)用概述

摘 要：冠脈金屬支架是心血管介入類醫(yī)療器械產(chǎn)品的代表，本文主要對冠脈金屬支架發(fā)展和現(xiàn)狀，支架開發(fā)設(shè)計流程和生產(chǎn)轉(zhuǎn)換技術(shù)工藝進(jìn)行了研究闡述。同時對316L、L605、鎂合金支架設(shè)計特點(diǎn)進(jìn)行了對比研究，并對其今后優(yōu)化、產(chǎn)品化應(yīng)用提出建議方法。最后對介入類支架產(chǎn)品發(fā)展提出了展望。

關(guān)鍵詞：冠脈支架;支架設(shè)計流程;技術(shù)工藝;鎂合金;鈷鉻合金

一、冠脈金屬支架發(fā)展和現(xiàn)狀

冠心病是冠狀動脈粥樣硬化性心臟病的簡稱，是指當(dāng)冠狀動脈出現(xiàn)動脈粥樣硬化或功能性改變，導(dǎo)致心肌供血障礙而引起心絞痛、心肌梗死或猝死為主要表現(xiàn)的心臟病。冠心病治療的重點(diǎn)是降低心臟病發(fā)作和中風(fēng)風(fēng)險以及控制癥狀。有效治療方法包括：藥物治療、冠脈搭橋手術(shù)和介入治療。如果患者血管堵塞程度達(dá)到75%，不適癥狀明顯應(yīng)及時考慮支架放置，介入治療是目前冠心病治療非常成熟的方法，無需像搭橋手術(shù)那樣進(jìn)行開胸，是通過手腕部或大腿部血管，將支架植入到血管病變處的微創(chuàng)手術(shù)，使狹窄堵塞的血管恢復(fù)暢通，進(jìn)而改善心臟血液循環(huán)，緩解消除胸悶疼痛、心絞痛等癥狀，有效避免心血管疾病人身事故發(fā)生。

自1987年成功實(shí)施世界第一例冠狀動脈支架植入術(shù)以來，冠狀支架先后經(jīng)歷了金屬裸支架（BMS）、藥物洗脫支架（DES）、可降解/可吸收冠脈支架（BDS）三個里程碑式的大發(fā)展。其中金屬裸支架、藥物洗脫支架、可降解/可吸收冠脈支架（可以高分子聚合物為支架基體）是以金屬作為支架基體的。目前在國內(nèi)市場上銷售的藥物支架系統(tǒng)的公司主要有：雅培、波士頓科學(xué)、美敦力公司、樂普醫(yī)療、上海微創(chuàng)醫(yī)療、山東吉威。其中，雅培、波士頓科學(xué)和美敦力三家外國企業(yè)約占20%的藥物支架中國市場份額，另外三家為國內(nèi)企業(yè)，約占70%的藥物支架市場份額，隨著國內(nèi)支架產(chǎn)品質(zhì)量越來越好，微創(chuàng)醫(yī)療早已取代國外公司成為國內(nèi)藥物支架市場占有率第一的企業(yè)。

近年，國內(nèi)支架市場競爭日益激烈。北京美中雙和醫(yī)療器械股份有限公司就是其中一員，是我國第一代專注于心臟介入領(lǐng)域醫(yī)療器械研發(fā)、生產(chǎn)、銷售、服務(wù)的高科技企業(yè)。公司主要產(chǎn)品主要包括：三氧化二砷藥物涂層支架輸送系統(tǒng)、電生理導(dǎo)管、一次性使用血管內(nèi)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管、一次性使用無菌壓力泵等。2018年其原創(chuàng)產(chǎn)品三氧化二砷藥物涂層洗脫支架輸送系統(tǒng)被科技部社會發(fā)展科技司頒布為國際原創(chuàng)產(chǎn)品，三氧化二砷藥物涂層支架是藥物洗脫金屬支架里的一顆耀眼明星。

二、冠脈金屬支架設(shè)計開發(fā)流程及生產(chǎn)工藝研究

血管支架是第三類具有較高風(fēng)險、需要采取特別措施嚴(yán)格控制管理以保證其安全、有效的醫(yī)療器械。冠脈金屬支架研發(fā)設(shè)計過程需嚴(yán)格按照企業(yè)建立的完善質(zhì)管體系去實(shí)施，具體可遵循ISO13485：2016（YY/T0287-2017等同采用）里面的產(chǎn)品設(shè)計開發(fā)流程。待支架開發(fā)項目立項批準(zhǔn)并完成策劃后，需對支架產(chǎn)品技術(shù)要求相關(guān)的設(shè)計輸入進(jìn)行驗(yàn)證并設(shè)計輸出，同時在產(chǎn)品注冊提交前對產(chǎn)品進(jìn)行產(chǎn)品型式檢驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、開展臨床等進(jìn)行設(shè)計確認(rèn)，在不斷改進(jìn)完善中完成最終的產(chǎn)品設(shè)計生產(chǎn)轉(zhuǎn)換。其中支架結(jié)構(gòu)設(shè)計和生產(chǎn)工藝技術(shù)是支架能否成功設(shè)計制作的關(guān)鍵。以下著重介紹冠脈支架的結(jié)構(gòu)設(shè)計方法、原則以及支架生產(chǎn)過程中涉及的核心工藝技術(shù)：

有限元分析技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于心血管支架領(lǐng)域，主要利用有限元對冠脈支架力學(xué)行為分析和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，對像研發(fā)并生產(chǎn)具有自主知識產(chǎn)權(quán)冠狀動脈支架產(chǎn)品的美中雙和這類公司顯得尤為重要。血管支架有限元機(jī)構(gòu)設(shè)計開發(fā)流程為：①提出支架設(shè)計一般準(zhǔn)則;②確定支架大體結(jié)構(gòu)及設(shè)計支架性能參數(shù)指標(biāo);③利用AUTOCAD、SolidWorks、Pro-E軟件三維建模出不同的支架圖形;④利用Abaqus等網(wǎng)格劃分和有限元專用分析軟件進(jìn)行靜態(tài)擴(kuò)張和壓握等模擬結(jié)果分析，優(yōu)選出模擬結(jié)果達(dá)標(biāo)的圖形設(shè)計;⑤實(shí)際生產(chǎn)出圖形支架，對支架支撐力、短縮和回彈比率、柔順性、壓握和擴(kuò)張均勻性、疲勞斷裂等進(jìn)行測試，驗(yàn)證有限元分析結(jié)論，驗(yàn)證不合格，重新確定支架結(jié)構(gòu)和設(shè)計參數(shù)，進(jìn)行再次模擬及驗(yàn)證。在有限元設(shè)計開發(fā)流程中舉一例。何為支架設(shè)計的一般準(zhǔn)則，通過多年來對冠脈支架技術(shù)積累和理解，認(rèn)為支架設(shè)計一般準(zhǔn)則即為支架產(chǎn)品設(shè)計所必須遵守的基本原則：“安全有效性原則、支架設(shè)計平衡性原則、支架創(chuàng)新性原則”。支架設(shè)計平衡性原則包括：支架結(jié)構(gòu)性能之間的平衡、支架平臺和藥物系統(tǒng)之間的平衡、支架平臺和與之匹配的輸送型球囊導(dǎo)管之間的平衡;支架一般由環(huán)狀支撐體和連接體組成的，環(huán)狀支撐體的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)直接影響支架的徑向支撐力，連接體結(jié)構(gòu)特點(diǎn)直接影響支架的柔順彎曲性能，支架擴(kuò)張的范圍（φ2.0mm∽φ4.0mm）一定程度上可通過增減環(huán)狀支撐體上的波形單元數(shù)來控制調(diào)節(jié)。以上這些可視為支架結(jié)構(gòu)設(shè)計的一般準(zhǔn)則，可是按照支架結(jié)構(gòu)性能之間的平衡性原則來講，短支撐體能使徑向支撐力大幅度增加的同時，但勢必會影響到支架擴(kuò)張變形的應(yīng)力應(yīng)變和支架長度方向上的支撐體數(shù)量，需尋求結(jié)構(gòu)設(shè)計的平衡點(diǎn)。所以支架設(shè)計平衡性原則很重要，在支架設(shè)計開發(fā)及優(yōu)化過程的始末須嚴(yán)格遵循。

在總結(jié)已有支架和冠脈支架生產(chǎn)制作工藝探索實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)看，得出目前藥物洗脫支架的最優(yōu)加工工藝流程為：①管材激光切割出支架;②酸洗去渣去氧化皮后熱處理;③電化學(xué)拋光;④徹底清洗和預(yù)處理后藥物噴涂;⑤與配套球囊導(dǎo)管壓握組裝;⑥滅菌解析后多層包裝。其中涉及到的核心工藝技術(shù)有支架切割雕刻、酸洗與拋光表面防護(hù)、藥物噴涂和監(jiān)測控釋關(guān)鍵工藝技術(shù)，以及滅菌特殊工藝技術(shù)等;因?yàn)楣诿}洗脫支架的基體有316L不銹鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金、鎂合金多種，根據(jù)這些金屬的活潑特性不同，耐酸腐蝕性不同等特點(diǎn)，切割后的去渣酸洗配方就需要專門研究，通過不斷地實(shí)驗(yàn)摸索找到與之相適宜的酸洗配方（硝酸對不銹鋼去渣影響較大，鹽酸對鈷鉻合金去渣影響較大，氫氟酸對鎳鈦合金去渣影響較大。并且為了得到理想的酸洗表面質(zhì)量，需要不同酸液的復(fù)配，同時添加必要的金屬緩蝕劑以防止過度酸洗。選擇適用的酸洗設(shè)備如超聲波清洗機(jī)以及酸洗溫度和時間應(yīng)嚴(yán)格把控）。而且為了提高金屬的耐腐蝕性、保證支架精密尺寸、增加支架表面生物相容性等緣故，需要對其進(jìn)行電化學(xué)拋光表面處理，同理也是每種金屬基體支架有其獨(dú)特的拋光液成分配方。支架酸洗和拋光的工藝技術(shù)不同廠家有一定的技術(shù)壁壘，須在支架的研發(fā)和生產(chǎn)過程中不斷地去完善改進(jìn)，提值增效。

三、316L不銹鋼及鈷鉻合金支架設(shè)計特點(diǎn)對比及產(chǎn)品優(yōu)化

目前市場上的金屬冠脈支架材料可分為不銹鋼、鈷鉻合金、鎳鈦合金。其中，鎳鈦基支架多數(shù)為編織的自膨脹支架，這里不再贅述。我司和國內(nèi)吉威、賽諾廠商現(xiàn)行產(chǎn)品所用材料為316lL不銹鋼，其具有耐腐蝕性、耐高溫等特點(diǎn)，外觀光潔度好，具有優(yōu)秀的加工硬化性，機(jī)械性能良好，需要在1000-1100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行固溶退火，以達(dá)到材料組織的均勻一致，提高材料的綜合機(jī)械性能。相對于316L不銹鋼，鈷鉻合金具有更高的密度，顯影性更好;更高的拉伸強(qiáng)度，在滿足基本力學(xué)性能的同時，可以使支架設(shè)計的更薄，增大支架的柔順性和輸送性能。同時，較薄的支架壁厚可以一定程度上降低血管血栓發(fā)生率和高的再狹窄率。正式基于此，目前在國內(nèi)外眾多廠商使用的是鈷鉻合金支架（L605牌號）。

不銹鋼和鈷鉻合金支架目前是市場上冠脈洗脫支架最常用基體，發(fā)展也日益成熟，在生物材料支架未大行其道的情況下，今后很長的一段時間內(nèi)這兩種支架仍是市場產(chǎn)品的主流。但是經(jīng)過十多年的應(yīng)用也逐漸暴露出一些不足和弊病，如易致血栓形成，再狹窄率高，造成血管壁損傷以及永久保留體內(nèi)等等。針對以上不足，這兩種支架如何完善優(yōu)化呢：1.繼續(xù)通過有限元分析與生產(chǎn)測試驗(yàn)證相結(jié)合的思路，提高支架的通過性、柔順性、均勻性、支撐性，把支架做的更小、更精、更安全;2.材料學(xué)、生物學(xué)、藥學(xué)等各學(xué)科應(yīng)加強(qiáng)協(xié)同，細(xì)致研究新型載體或復(fù)合載體的控釋機(jī)制，實(shí)驗(yàn)研究對比開發(fā)出更快血管內(nèi)皮化、更好的抑制內(nèi)膜增生、減少再狹窄的藥物系統(tǒng)，進(jìn)而開發(fā)出生物相容性和力學(xué)性能搭配更理想的洗脫支架。

四、可降解吸收基體（鎂合金）支架設(shè)計特點(diǎn)及產(chǎn)品化應(yīng)用

可降解/吸收支架被認(rèn)為是血管介入領(lǐng)域的第4次革新，其短期能夠?qū)ρ芷鹬巫饔?，血管?nèi)皮生成后，支架逐漸降解消失，使血管恢復(fù)的同時避免了永久性支架帶來的負(fù)效應(yīng)。除了近1年來已通過國家藥品監(jiān)督管理局審批通過的樂普醫(yī)療及山東華安生物兩廠家的高分子聚合物基體支架外，目前鐵基、鋅合金、鎂合金支架也是研發(fā)熱點(diǎn)。本文著重介紹下鎂合金支架設(shè)計特點(diǎn)及應(yīng)用須攻堅的難點(diǎn)有哪些方面：

Erinc等人建立的鎂合金作為可降解生物植入材料的鑒定標(biāo)準(zhǔn)：1、在37℃模擬體液中的腐蝕速度應(yīng)小于0.5mm/年，有效服役期在3-6個月。2、室溫屈服強(qiáng)度>200MPa，延伸率>15%。從此標(biāo)準(zhǔn)我們可知，鎂合金的管材機(jī)械性能和降解速度是關(guān)鍵的控制指標(biāo)，同時作為植入材質(zhì)其基體的生物相容性也是必須考慮重視的。Raimund Erbe等人報道了全球第一個鎂合金支架的前瞻性、非隨機(jī)多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示：鎂合金生物可降解支架的機(jī)械性能良好，隨訪期間，植入支架后的患者并沒有發(fā)生心梗、亞急性或晚期血栓事件。正是由于其良好表現(xiàn)，國際國內(nèi)對于鎂合金支架的研究一直未有中斷。德國Biotronik公司生產(chǎn)了世界上首款可吸收鎂支架，并不斷完善更新?lián)Q代，多次的臨床實(shí)驗(yàn)報告顯示，鎂合金可降解支架具有與非降解金屬支架同樣的植入優(yōu)勢;國內(nèi)以中科院金屬所、上海交大袁廣銀團(tuán)隊與北大奚廷斐團(tuán)隊為代表，對于鎂合金支架也系統(tǒng)的傾心研究多年，在鎂合金合金成分（輕稀土配方）與管材拉拔制作上，在支架降解防護(hù)上均有所突破，其中動物實(shí)驗(yàn)6月隨訪證實(shí)了鎂合金支架具備優(yōu)異的組織相容性和內(nèi)皮化能力，并未造成明顯血管損傷、炎癥、血栓和再狹窄現(xiàn)象，初步顯示其臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

基于鎂合金作為金屬材料所特有的強(qiáng)度、脆性、延伸率、活潑金屬等，并借鑒多年來國內(nèi)外各公司科研院所開發(fā)研究內(nèi)容，認(rèn)為鎂合金作為冠脈支架產(chǎn)品化應(yīng)用還需在如下幾個方面進(jìn)一步深入研究：1、明確鎂合金成分配方（考慮生物相容性），在國內(nèi)外能夠找尋到具有管材坯料的細(xì)晶化處理能力、并保證管材外觀質(zhì)量和力學(xué)性能的拉拔供管廠商;2、在鎂合金表面改性或表面涂層防護(hù)處理上做好文章，有效延長其加工支架的降解時間，在體外進(jìn)行降解模擬實(shí)驗(yàn)的同時，積極開展大動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證其降解防護(hù)和涂覆藥的安全有效性研究實(shí)踐（表面處理及藥物涂層均應(yīng)考慮生物相容性）;3、通過支架結(jié)構(gòu)設(shè)計保證其良好的徑向支撐力、更好的彎曲性能和血管順應(yīng)性;4、推進(jìn)支架可視性、支架降解產(chǎn)物及代謝的實(shí)驗(yàn)專項研究。相信隨著研究和完善，做出更大的突破，使鎂合金可降解支架在治療心血管疾病方面發(fā)揮重大作用。

五、介入手術(shù)支架的最新研究及展望

首先，回顧介入治療發(fā)展歷程，從1977年首例球囊擴(kuò)張術(shù)至今，經(jīng)歷了球囊擴(kuò)張時代、金屬裸支架時代、金屬藥物支架時代。目前已迎來了生物可降解/可吸收的支架時代，現(xiàn)以國際通用的醫(yī)療級可吸收材料-完全可降解高分子聚合物（PLLA）為支架基體的NeoVas和XINSORB?品牌就是生物可吸收支架的先行者，鎂合金、鋅合金支架等可降解支架也在蓄勢待發(fā)。BDS在血管1-3年左右被降解吸收后，體內(nèi)再無異物存留，植入早期（6-9個月左右）即完成支撐狹窄血管使命，恢復(fù)血流供應(yīng)，可避免藥物洗脫支架（DES）永久留存體內(nèi)帶來的極晚期安全性風(fēng)險;

再者，在介入手術(shù)支架涂覆藥物上目前研究的頗多，隨著動物實(shí)驗(yàn)和臨床大量的數(shù)據(jù)統(tǒng)計可知，支架表面載藥也由最初的經(jīng)典抑制類藥物紫杉醇、雷帕霉素、三氧化二砷在向新一代的藥物研究發(fā)展，尤其是雷帕霉素的衍生物如：依維莫斯、佐他莫斯、他克莫斯等。同時為達(dá)到理想的支架涂層藥物控釋效果，企業(yè)也在嘗試通過幾類高效免疫抑制類藥物復(fù)合方式對支架進(jìn)行噴涂，從而達(dá)到藥物治療的最佳效果。當(dāng)然為了使藥物洗脫支架（DES）藥物涂層系統(tǒng)更加優(yōu)異，不同廠家與科研院所團(tuán)隊在不同時期對支架基體形貌、載藥聚合物（降解和非降解孰優(yōu)孰劣仍缺乏大量臨床數(shù)據(jù)的科學(xué)論斷）、緩釋給藥模式（納米靶向等）、藥物涂層技術(shù)研發(fā)新工藝新設(shè)備等均進(jìn)行了縱深細(xì)致研究，且均有良好的發(fā)展勢頭。

最后，介入類支架研發(fā)攻關(guān)的項目種類較多。冠脈金屬支架抑或是冠脈可降解/可吸收支架僅是心血管介入手術(shù)領(lǐng)域的一個代表。隨著醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的不斷發(fā)展，支架家族在不同領(lǐng)域均進(jìn)行了長足的發(fā)展：諸如神經(jīng)介入領(lǐng)域的神經(jīng)支架（配合彈簧圈使用）和神經(jīng)取栓支架，外周介入領(lǐng)域中的自膨外周鎳鈦支架，應(yīng)用于胸、腹主動脈的覆膜支架和應(yīng)用于腔道狹窄的非血管支架。這些不同支架均是目前乃至今后一段時期內(nèi)研發(fā)技術(shù)創(chuàng)新的熱點(diǎn)，當(dāng)然也是作為醫(yī)療器械產(chǎn)品研發(fā)技術(shù)人員不斷追求卓越的動力。

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作者簡介：

陳中輝（1980），男，大學(xué)本科學(xué)歷，2005年畢業(yè)于佳木斯大學(xué)金屬材料工程與科學(xué)學(xué)院，2005-2013年工作于“秦皇島首鋼長白結(jié)晶器有限責(zé)任公司表面處理廠”，目前工作于“北京美中雙和醫(yī)療器械股份有限公司”，從事冠脈支架產(chǎn)品技術(shù)工作多年。）