急性淋巴細胞性白血病的眼部表現(xiàn)研究進展

胡文強 紀曉萍 王彩霞 孫冬梅 劉早霞

【摘要】隨著現(xiàn)代診斷技術(shù)和化學(xué)治療水平的改進，白血病患者生存率不斷提高，白血病浸潤眼部的臨床癥狀也越來越多樣化。腫瘤細胞幾乎可以侵及所有眼部結(jié)構(gòu)，掌握白血病的眼部表現(xiàn)對眼部疾病診斷和治療有重要意義。該文就急性淋巴細胞性白血病的眼部表現(xiàn)進行探討，包括腫瘤細胞的原發(fā)（直接）和繼發(fā)（間接）浸潤，并闡述其發(fā)病機制。

【關(guān)鍵詞】急性淋巴細胞性白血病;眼組織;浸潤

【Abstract】With the improvement of modern diagnostic techniques and the level of chemotherapy， the survival rate of patients with leukaemia is constantly increasing and the clinical symptoms of ocular infiltration of leukemia are becoming more and more diverse. Leukemic cells can almost invade all ocular tissues. Mastering the ophthalmic manifestations of leukemia is of great significance for the diagnosis and treatment of ocular diseases. In this article， the ophthalmic manifestations of acute lymphoblastic leukemia including primary （direct） and secondary （indirect） infiltration of leukemic cells were investigated to ?unravel the underlying pathogenesis.?

【Key words】Acute lymphoblastic leukemia;Ocular tissue;Infiltration

急性淋巴細胞性白血?。ˋLL）是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病。異常增生的原始細胞可在骨髓內(nèi)聚集并抑制其正常造血功能，同時可侵及骨髓外組織。除中樞神經(jīng)系統(tǒng)和睪丸外，眼部是急性淋巴細胞白血病最常侵及的髓外組織。Russo等[1]和Ohkoshi 等（1992年）研究報告顯示，ALL患者出現(xiàn)眼部浸潤癥狀，多與白血病復(fù)發(fā)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累有關(guān)，且此類患者預(yù)后較差、生存率低。眼組織是可以直接觀察白血病細胞侵及血管和神經(jīng)的唯一部位，同時眼部病變是白血病累及全身的一個表現(xiàn)，也可以是白血病復(fù)發(fā)的最初癥狀，因此掌握白血病眼部表現(xiàn)對白血病初診及復(fù)發(fā)患者的早期診斷、治療有著重要的指導(dǎo)意義[2]。

一、發(fā)病情況

ALL多見于兒童，占兒童白血病70%以上，占成人白血病的20%左右。兒童多預(yù)后良好， 5年生存率可以達到90%;而成人患者預(yù)后較差，80% ～ 90%的患者病情可達到完全緩解（CR，即白血病的癥狀和體征消失，初診時免疫學(xué)、細胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)異常標(biāo)志均消失），5年生存率僅30% ～ 40%[3]。Reddy等（2004年）報道，49%的ALL患者在白血病最初診斷時即出現(xiàn)眼部受累，有的患者會伴有嚴重的眼部表現(xiàn)，有的患者眼部無癥狀，但有浸潤表現(xiàn)。

二、眼部表現(xiàn)及發(fā)病機制

白血病的眼部侵犯方式可分為：腫瘤細胞的原發(fā)性（直接）浸潤、繼發(fā)性（間接）浸潤。原發(fā)性浸潤可表現(xiàn)為眼前段葡萄膜的直接浸潤、眼眶浸潤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累時神經(jīng)眼科體征。繼發(fā)性改變可由血液系統(tǒng)異常（貧血、血小板減少、血液高黏度）、化學(xué)治療、機會性感染及藥物的毒副作用等引起。

1.視網(wǎng)膜

視網(wǎng)膜不僅可能受到白血病細胞的直接浸潤，還可受到血液系統(tǒng)中貧血、血小板減少、血液高黏度的繼發(fā)影響。視網(wǎng)膜病變多有以下表現(xiàn)：①視網(wǎng)膜出血，可發(fā)生于各級血管，通常位于后極部，呈圓形或火焰狀。視網(wǎng)膜出血多伴有中心白斑（Roth斑），多是由細胞碎片、毛細血管栓塞或白血病細胞聚集而成[5-6]。②視網(wǎng)膜血管迂曲擴張，是由于血液高黏度引起;血管周圍常伴有血管鞘，這種鞘被認為是白血病細胞對血管周圍組織的浸潤或白血病細胞的局部聚集所致[5]。③棉絨斑，由阻塞小動脈的細胞群引起，表現(xiàn)為神經(jīng)纖維層壞死[6]。④根據(jù)少量病例報道所示，視網(wǎng)膜病變也可出現(xiàn)視網(wǎng)膜中央動靜脈阻塞，可能由血液黏度增加或血管壁的浸潤引起[7-8]。⑤ALL患者出現(xiàn)增殖性視網(wǎng)膜病變在臨床上也有報道[9]。由于血液高黏度、白細胞栓塞等原因，血液淤滯，導(dǎo)致視網(wǎng)膜缺血、灌注不足，進而導(dǎo)致視網(wǎng)膜出血、增殖形成纖維血管膜、新生血管膜及視網(wǎng)膜脫離，此時患者需行眼底激光及玻璃體切除手術(shù)。

2.脈絡(luò)膜

根據(jù)白血病患者尸檢研究及組織病理學(xué)報告顯示，ALL中脈絡(luò)膜組織的浸潤發(fā)生率相對較高，且病理改變最為顯著。一般在視網(wǎng)膜或視網(wǎng)膜色素上皮出現(xiàn)改變時，我們才會注意到脈絡(luò)膜病變的發(fā)生[2， 6]。白血病細胞通過浸潤脈絡(luò)膜血管的內(nèi)外組織進入眼內(nèi)，尤其是后極部脈絡(luò)膜[2， 10]。有文獻報道，激光散斑血流成像（LSFG）和增強深部成像的光學(xué)相干斷層掃描（EDI-OCT） 可無創(chuàng)性評價脈絡(luò)膜受累的活動性，同時也可觀察到脈絡(luò)膜受累后的血液動力學(xué)改變。脈絡(luò)膜浸潤在光學(xué)相干斷層掃描（OCT）上表現(xiàn)為脈絡(luò)膜斑片狀或彌漫性增厚;激光散斑血流成像（用于監(jiān)測脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜疾病中脈絡(luò)膜循環(huán)血流動力學(xué)變化）檢查提示脈絡(luò)膜血流速度減低，可能是由于白血病細胞粘附于脈絡(luò)膜血管內(nèi)壁或血管外白血病細胞對血管產(chǎn)生壓迫所致。由于血流阻塞和白血病細胞對脈絡(luò)膜的浸潤，脈絡(luò)膜間質(zhì)組織液體增加，導(dǎo)致脈絡(luò)膜厚度增加。Takita等[11]的病例報道中可見，患者化學(xué)治療后， OCT和LSFG提示脈絡(luò)膜厚度減低、血流速度增加，進一步驗證了這一觀點。白血病浸潤脈絡(luò)膜的經(jīng)典表現(xiàn)是漿液性視網(wǎng)膜脫離（SRD）。研究表明，SRD與白血病細胞浸潤脈絡(luò)膜組織有密切聯(lián)系，其熒光血管造影可見多灶性高熒光或呈“星空”樣，晚期熒光素彌漫性滲漏至視網(wǎng)膜下。白血病患者達到完全緩解后，也可發(fā)生SRD，這是由于血視網(wǎng)膜屏障的作用，化學(xué)治療藥物很難進入眼內(nèi)，視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜內(nèi)白血病細胞避免了化學(xué)治療藥物的影響，誘導(dǎo)緩解治療后白血病細胞迅速增多。有研究學(xué)者認為，SRD的發(fā)病機制是由于白血病細胞對脈絡(luò)膜的浸潤導(dǎo)致脈絡(luò)膜血流量減少，進而引起視網(wǎng)膜色素上皮的缺血和細胞緊密連接的破壞，視網(wǎng)膜色素上皮功能缺失，外屏障功能破壞，液體在網(wǎng)膜下積聚，臨床上表現(xiàn)為SRD[12]。SRD患者經(jīng)過全身化學(xué)治療和鞘內(nèi)化學(xué)治療后，病情多有明顯改善，網(wǎng)膜回落、視力逐漸提高[14]。

3.視神經(jīng)

當(dāng)ALL累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)，可出現(xiàn)視神經(jīng)受累癥狀，如眼痛、視力不同程度下降，視盤水腫和出血;累及顱神經(jīng)時，引起眼外肌麻痹等[15]。視神經(jīng)受累可能是由于白血病細胞直接浸潤視神經(jīng)，或浸潤視網(wǎng)膜血管周圍組織，對視神經(jīng)產(chǎn)生壓迫，或中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與，顱內(nèi)壓升高導(dǎo)致視神經(jīng)水腫[6， 14， 16]。另一方面，因為有些化學(xué)治療藥物不能通過血腦屏障，即使在白血病緩解期也會出現(xiàn)視神經(jīng)受累。白血病細胞可侵犯視神經(jīng)淺層和視神經(jīng)深層。若浸潤視神經(jīng)淺層，可表現(xiàn)為兩種形式，一種在篩板前出現(xiàn)絨毛狀浸潤，此時可能伴有視神經(jīng)水腫和不同程度的出血，視力僅有輕微的改變，當(dāng)出血水腫累及黃斑區(qū)，視力會有明顯的下降;另一種是腫瘤細胞累及視神經(jīng)篩板后，視力會明顯下降。若視神經(jīng)深層出現(xiàn)浸潤時，需及時給予放射治療，以挽救視力。也有病例報道，視神經(jīng)浸潤可先于白血病復(fù)發(fā)出現(xiàn)，提示可能是白血病復(fù)發(fā)的獨立眼部表現(xiàn)。因此，即使白血病患者腰椎穿刺陰性，仍建議行進一步的鞘內(nèi)化學(xué)治療和局部放射治療。白血病視神經(jīng)浸潤，被認為是眼科急癥，一旦視神經(jīng)受累，可能會出現(xiàn)不可逆的視力喪失。白血病性視神經(jīng)浸潤不僅對于視力而且對于整個病程至關(guān)重要，應(yīng)在視神經(jīng)不可逆性損害之前，立即進行治療[13， 17]。

4.虹 膜

白血病累及葡萄膜前段較為罕見，文獻報道大多數(shù)病例患有ALL，多伴有中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤或白血病復(fù)發(fā)。虹膜病變可呈彌漫性或結(jié)節(jié)性。如果虹膜彌漫性受累，虹膜會出現(xiàn)異色，呈灰白色。如果結(jié)節(jié)性受累，可累及延伸至瞳孔邊緣。臨床主要表現(xiàn)為結(jié)膜充血、急性虹膜睫狀體炎，也可表現(xiàn)為眼壓升高，可能是由于白血病細胞浸潤小梁網(wǎng)，或虹膜出現(xiàn)新生血管，堵塞房角引起[15， 18]。Selvan等[19]報道了一例中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的ALL患者，出現(xiàn)了典型的玻璃體視網(wǎng)膜浸潤、新生血管性青光眼表現(xiàn)。當(dāng)出現(xiàn)虹膜浸潤時，局部類固醇可起到一定治療效果，但常容易復(fù)發(fā)，而低劑量局部前段照射可完全緩解虹膜病變。

5.玻璃體

白血病浸潤玻璃體并不常見，因為視網(wǎng)膜內(nèi)界膜可作為白血病細胞浸潤玻璃體的屏障，但腫瘤細胞仍可通過視盤新生血管進入玻璃體內(nèi)，表現(xiàn)為玻璃體浸潤或出血，嚴重影響視力[6， 13， 20]。

6.眼 眶

幾乎所有白血病都可累及眼眶，常見于淋巴細胞白血病。眼眶浸潤多表現(xiàn)為眼球突出、眼瞼水腫、疼痛，也可表現(xiàn)為眶周膿腫，這是由于腫瘤細胞浸潤或免疫抑制導(dǎo)致的眼周組織感染。在髓性白血病中，眼眶可出現(xiàn)“綠瘤”或粒細胞性肉瘤，組織病理學(xué)上是典型的白血病細胞浸潤。有病例報道，ALL累及眼眶時可出現(xiàn)眶后腫物，也可累及淚腺等其他組織[21]。

7.眼部繼發(fā)感染

白血病血液系統(tǒng)繼發(fā)性改變（如貧血、血小板減少、白細胞改變）、化學(xué)治療藥物及機體免疫抑制，增加了眼部機會感染的可能性。臨床癥狀緩解的患者更容易感染，尤其是骨髓移植后免疫抑制的患者。常見的感染包括病毒（巨細胞病毒、水痘帶狀皰疹病毒、單純皰疹病毒、腮腺炎病毒）、細菌、真菌（曲霉、白假絲酵母菌）、原生生物（弓形蟲）。巨細胞病毒性視網(wǎng)膜炎是最常見的機會性感染，通常發(fā)生于化學(xué)治療維持階段和骨髓移植患者。巨細胞病毒與其他皰疹病毒、腮腺炎病毒等可侵及視網(wǎng)膜，引起壞死性視網(wǎng)膜炎及滲出性、孔源性視網(wǎng)膜脫離。皰疹病毒可感染角膜，出現(xiàn)角膜潰瘍、角膜炎等。腮腺炎病毒也可導(dǎo)致葡萄膜肉芽腫。真菌是白血病眼部感染的常見原因，尤其是白假絲酵母菌可引起葡萄膜炎、視網(wǎng)膜炎及棉絮狀或雪球樣的玻璃體炎癥改變[21]。在Gordon等[22]的病例報道中，早期脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜感染的臨床表現(xiàn)與白血病浸潤相似，因此，臨床上出現(xiàn)的眼部癥狀必須確定是白血病浸潤引起，還是機會性感染引起，需要結(jié)合患者病史和全身狀況，詢問患者過去的骨髓移植，以及類固醇或其他免疫抑制劑的使用情況，患者應(yīng)該接受全身檢查，包括全血計數(shù)、腰椎穿刺、MRI等。

8.藥物毒副作用及其他

長春新堿對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性，會影響動眼神經(jīng)，造成動眼神經(jīng)麻痹，還會引起角膜感覺減退、視神經(jīng)萎縮、短暫性皮質(zhì)盲。全身皮質(zhì)固醇類激素可引起眼壓升高、后囊下渾濁。靶向藥物如伊馬替尼可導(dǎo)致眶周水腫、結(jié)膜充血、視力模糊等。白血病病程中結(jié)膜受累較為罕見，多見于淋巴細胞性白血病患者，組織病理學(xué)顯示，結(jié)膜固有層受累，可呈彌漫狀或斑片狀，也可表現(xiàn)為結(jié)膜腫瘤。

三、治 療

關(guān)鍵是治療原發(fā)惡性腫瘤。通過誘導(dǎo)緩解治療、緩解后強化鞏固和維持治療三個階段，最大程度地扼殺腫瘤細胞。經(jīng)過全身化學(xué)治療后，SRD可迅速緩解，并回歸至正常解剖位置。若治療后的視功能未改善，應(yīng)考慮由血液系統(tǒng)異常、機會性感染、藥物毒副作用等繼發(fā)原因引起，可通過細針穿刺或視網(wǎng)膜切開進行脈絡(luò)膜組織活檢。當(dāng)眼組織受到白血病細胞浸潤，對全身化學(xué)治療無反應(yīng)時，建議增加局部放射治療。視神經(jīng)受累時，應(yīng)及時給予其鞘內(nèi)化學(xué)治療和局部放射治療。眼眶放射治療是國際公認的治療白血病視神經(jīng)浸潤方法。

四、結(jié) 論

雖然眼科醫(yī)師在白血病系統(tǒng)治療中起到次要作用，但對其眼部病變做出早期診斷，及時干預(yù)，可為患者爭取更好的視力預(yù)后。建議白血病患者及時進行眼科檢查，至少每6個月定期檢查一次。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2020-02-18）

（本文編輯：楊江瑜）