住院患者華法林的應(yīng)用情況和抗凝效果分析

吳舒珊,于 楊，顏明明,邱曉燕，鐘明康

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院藥劑科，上海 200040；2.復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院臨床藥學(xué)與藥事管理系，上海 201203)

華法林作為經(jīng)典口服抗凝藥，廣泛用于防治血栓栓塞性疾病。2007年的一項薈萃(meta)分析肯定了華法林的療效，認(rèn)為華法林可使房顫患者腦卒中發(fā)生率降低64%[1]。盡管新型口服抗凝藥的臨床應(yīng)用逐漸增加，但其經(jīng)典臨床試驗(RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE-AF)的入組條件均排除了機(jī)械瓣膜置換術(shù)后以及中度和重度二尖瓣狹窄病例，以至于新型口服抗凝藥用于該類患者的抗凝治療缺乏臨床證據(jù)，國內(nèi)外指南均不推薦使用。

華法林具有價格低廉、臨床適應(yīng)證廣泛等獨(dú)特優(yōu)勢，對于瓣膜置換術(shù)后的患者，目前由于其他口服抗凝藥缺乏臨床證據(jù)，只能使用華法林進(jìn)行抗凝治療。因此，目前華法林在我國血栓栓塞性疾病的防治中仍有不可替代的價值[2]。由于華法林治療窗窄，與多種食物、藥物存在相互作用，臨床上必須進(jìn)行嚴(yán)格有效的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio, INR)監(jiān)測。本研究將根據(jù)臨床上使用華法林患者的INR和治療窗內(nèi)時間(time in therapeutic range, TTR)，分析華法林的抗凝療效，同時調(diào)查患者在使用華法林期間的藥物相互作用和藥品不良反應(yīng)(ADRs)，為促進(jìn)華法林的合理使用、減少ADRs提供參考。

1 研究對象和方法

1.1 研究對象 納入復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2017年全年住院時間>7 d并服用華法林的患者。

1.2 研究方法 對納入的患者病歷信息進(jìn)行回顧性分析，統(tǒng)計患者的年齡、性別、住院時間、所在科室、臨床診斷、用藥劑量、合并用藥、基因型檢測、ADRs、INR達(dá)標(biāo)情況、TTR等信息。INR達(dá)標(biāo)情況以每位患者出院前最后一次測定的INR為判斷依據(jù)。INR的目標(biāo)范圍認(rèn)定為2.0～3.0，在目標(biāo)范圍內(nèi)為達(dá)標(biāo)，<2.0為未達(dá)標(biāo)，>3.0為超范圍。利用患者服用華法林期間所測的INR值，采用HKU AF CAL軟件計算患者住院抗凝治療期間的TTR，以TTR>58%認(rèn)為抗凝效果較好。本研究以網(wǎng)站www.drugs.com中的藥物相互作用分類為標(biāo)準(zhǔn)，對合并用藥中與華法林存在藥物相互作用的藥物進(jìn)行分類。本院患者華法林基因型需送外院檢測，故本調(diào)查通過查閱病史記錄來確定患者是否檢測了華法林基因型。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料 共納入357例患者，其中男性222例，女性135例，平均年齡為(64.0±18.5)歲，平均住院時長為(16.6±8.3) d?；颊咚诳剖乙岳夏昕谱疃?17.9%)，其次為神經(jīng)內(nèi)科(14.6%)、心內(nèi)科(14.0%)、腎病科(12.6%)和胸外科(10.9%)，見表1。華法林主要應(yīng)用于心房顫動(15.6%)、冠狀動脈粥樣硬化或搭橋術(shù)后或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)術(shù)后(11.6%)的患者，見表2。

表1 使用華法林的住院患者的基本情況 [例(%)]

INR:國際標(biāo)準(zhǔn)化比值

2.2 患者合并用藥情況 住院患者在服用華法林的過程中，平均合并用藥種數(shù)為(13.4±7.6)種，半數(shù)以上的患者同時服用了10種以上的藥物。除去與華法林治療目的一致的藥物(如依諾肝素鈉注射液)，與華法林存在重度相互作用的藥物主要包括氯吡格雷片(33例)、阿司匹林腸溶片(29例)、胺碘酮片(23例)、左氧氟沙星注射液(22例)和莫西沙星注射液(14例)，見表3。在中成藥中，與華法林同時應(yīng)用的主要為注射用丹參多酚酸鹽(5.88%)和丹參酮注射液(3.92%)。此外，也有5例患者同時應(yīng)用了銀杏達(dá)莫注射液，3例患者同時應(yīng)用了銀杏葉提取物片。僅有1例患者同時服用了中藥飲片，但其中未包含有活血化瘀功效的中藥材。

表2 華法林臨床適應(yīng)證及使用情況

PCI：經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

表3 與華法林存在相互作用的藥物及用藥患者數(shù)

2.3 ADRs發(fā)生情況 華法林治療期間，25例患者發(fā)生了華法林相關(guān)ADRs，占納入總病例數(shù)的7.0%(排除在服用華法林前已出現(xiàn)的相關(guān)ADRs，如尿潛血陽性的病例)。其中消化道出血2例，黑便、嘔血、腦出血、子宮內(nèi)膜出血和腰大肌出血各1例。部分患者出現(xiàn)了兩種及以上華法林相關(guān)ADRs。華法林的ADRs主要表現(xiàn)為尿潛血和糞便隱血。發(fā)生ADRs的患者中女性的比例顯著高于男性(12.6%vs3.6%)。

2.4 基因檢測情況 調(diào)查發(fā)現(xiàn)，共10例患者進(jìn)行了華法林基因型檢測，占總納入病例數(shù)的2.8%。4例患者病史中對華法林代謝型或基因型進(jìn)行了詳細(xì)記錄，其中3例患者為華法林高代謝型，1例患者的華法林基因型為CYP2C9*1/*1和VKORC1A/A。

2.5 抗凝治療效果分析 本研究中華法林的用藥劑量范圍為0.5～7.5 mg，平均日劑量為(2.4±0.9) mg。出院時，INR在目標(biāo)范圍(2.0～3.0)的患者僅85例，占23.8%，未達(dá)標(biāo)率為73.7%，超范圍率為2.5%。男性患者的出院INR達(dá)標(biāo)率略高于女性患者(24.8%vs22.2%)。合并用藥種數(shù)≤10種的患者與>10種的患者比較，出院INR達(dá)標(biāo)率相近(23.9%vs23.7%)，住院時長≥16 d的患者出院INR達(dá)標(biāo)率高于住院時長<16 d的患者(29.6%vs19.1%)。所有患者的TTR范圍為0%～100%，平均值為(22.2±33.0)%，僅有56例(15.7%)患者的TTR水平>58%，這些患者的抗凝效果可認(rèn)為較好。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，對于初次服用華法林的患者，臨床醫(yī)師一般以2.5 mg作為初始劑量，此后根據(jù)INR進(jìn)行調(diào)整。對于需長期服用華法林的患者，出院指導(dǎo)中會告知其進(jìn)行門診隨訪，調(diào)整華法林的劑量，使INR水平維持在2.0～3.0的目標(biāo)范圍。本院患者INR處于2.0～3.0范圍的比例較低(23.8%)，處于國內(nèi)文獻(xiàn)報道的中間水平(1.0%～46.3%)[3-4]。若參考國內(nèi)其他研究結(jié)果[5]，將INR達(dá)標(biāo)范圍擴(kuò)大至1.8～3.0，本研究的INR達(dá)標(biāo)率也僅為35.0%。國外近年來采用了TTR作為新指標(biāo)，與INR一同用于評價華法林的抗凝效果。ACTIVE-W研究結(jié)果顯示[6]，只有當(dāng)TTR>58%，華法林才能起到預(yù)防栓塞的作用，且TTR越低，使用華法林的患者出血發(fā)生率和血栓栓塞發(fā)生率越高[7]。本研究中，TTR的平均水平為(22.2±33.0)%，遠(yuǎn)低于國內(nèi)報道的(50.8±22.3)%[8]及美國報道的(65±20)%[9]。

由INR達(dá)標(biāo)率較低和TTR水平較低可見，本院住院患者的華法林抗凝效果欠佳。其中可能的原因在于，臨床醫(yī)師對華法林的出血ADRs比較警惕，因此在使用劑量和INR目標(biāo)范圍上比較保守。有研究提示[3]，國內(nèi)臨床醫(yī)師認(rèn)為低劑量的華法林可以發(fā)揮抗凝作用，同時也可避免出血ADRs的發(fā)生，因此常在使用低劑量華法林的基礎(chǔ)上合并使用抗血小板藥物。本研究也發(fā)現(xiàn)，氯吡格雷和阿司匹林與華法林合并用藥比例較高。但是抗血小板不同于抗凝，抗凝不充分則無法起到防治血栓栓塞的作用。在某些病例中同時使用抗血小板藥物與抗凝藥物是必要的，例如某些符合抗栓適應(yīng)證的冠心病合并房顫患者，但出血風(fēng)險也不應(yīng)被視為抗凝治療的禁忌證，出血風(fēng)險越高的患者往往越容易發(fā)生血栓栓塞事件，更需要接受抗凝治療[10]。若使用得當(dāng)，華法林是安全有效的藥物，不能因為過于警惕發(fā)生出血而使患者失去預(yù)防血栓栓塞帶來的益處。選擇華法林僅是抗凝治療的第一步，使患者的INR達(dá)到目標(biāo)范圍(2.0～3.0)才是具有決定意義的一大步。

本研究中，使用華法林的住院患者合并用藥平均為(13.4±7.6)種，半數(shù)以上(61.3%)患者同時服用了10種以上的藥物。與華法林存在重度相互作用的藥物主要為氯吡格雷、阿司匹林、胺碘酮、左氧氟沙星和莫西沙星。聯(lián)用這些藥物均能夠在不同程度上影響患者INR的穩(wěn)定性。例如胺碘酮是房顫患者復(fù)律中主要的抗心律失常藥物，常與華法林聯(lián)用。華法林主要通過CYP2C9代謝，而胺碘酮及其代謝產(chǎn)物是CYP2C9代謝酶的抑制劑，因此胺碘酮與華法林聯(lián)合使用時可減慢華法林的代謝，使華法林的抗凝作用增強(qiáng)。近年來，有研究者建議通過構(gòu)建華法林預(yù)測模型的方式，根據(jù)胺碘酮的劑量和目標(biāo)INR來推測安全有效的華法林劑量[11]。因此，未來可以考慮利用該模型輔助選擇華法林劑量。針對其他與華法林有相互作用的藥物，建議加強(qiáng)患者用藥期間的INR監(jiān)測，密切觀察患者是否出現(xiàn)出血跡象或癥狀，避免發(fā)生嚴(yán)重出血等ADRs，及時調(diào)整華法林的劑量。與華法林合并使用的中成藥主要為丹參制劑和銀杏葉提取物制劑，其中包括1例患者在使用華法林的同時自服靈芝孢子粉，出現(xiàn)尿潛血+++。丹參制劑或銀杏葉提取物制劑與華法林合用導(dǎo)致出血ADRs的病例皆有文獻(xiàn)報道，但其中的機(jī)制尚不明確[12]。因此，臨床上應(yīng)盡量避免上述中成藥與華法林合用，如必須合并使用，則應(yīng)加強(qiáng)患者用藥期間的INR監(jiān)測。

本研究對象的ADRs發(fā)生率為7.0%，與國內(nèi)文獻(xiàn)報道的發(fā)生率(4.7%～25.2%)相比，處于較低水平[4-5,13]。本研究中的ADRs以尿潛血和糞便隱血比較多見，其他如皮膚瘀斑、腦出血、子宮內(nèi)膜出血等也有發(fā)現(xiàn)。在這25例發(fā)生華法林相關(guān)ADRs的患者中，17例患者同時應(yīng)用了質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)，9例患者同時應(yīng)用了他汀類藥物(瑞舒伐他汀或阿托伐他汀)。上述藥物與華法林均有中等程度藥物相互作用，且常常由于保護(hù)胃黏膜或降血脂的需要而合并使用，往往忽視了藥物相互作用。因此，臨床藥師應(yīng)密切關(guān)注患者服用華法林后的癥狀、體征和實驗室結(jié)果，及時根據(jù)INR調(diào)整華法林劑量，減少ADRs的發(fā)生。

CYP2C9基因、VKORC1基因和CYP4F2基因的多態(tài)性被認(rèn)為是華法林安全劑量存在種族差異和個體差異的主要原因。根據(jù)病史記錄，僅有10例患者進(jìn)行了華法林基因型檢測，占總納入病例數(shù)的2.8%。由于本院患者的華法林基因檢測需送外院檢測，本研究僅參考病史文字記錄，因此可能低估了實際的基因檢測人數(shù)。在10例進(jìn)行了基因檢測的患者中，有4例患者的病史詳細(xì)記錄了華法林代謝型或相關(guān)基因型，包括3例華法林高代謝型，1例CYP2C9*1/*1和VKORC1A/A基因型(推薦初始劑量3～4 mg)。患者選擇基因檢測的原因主要為服用華法林后發(fā)生ADRs，以及服用華法林期間INR波動較大。由于病歷不完整和基因檢測人數(shù)較少，本研究無法進(jìn)一步分析基因型檢測與ADRs或INR達(dá)標(biāo)的關(guān)系。美國研究人員發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行基因檢測指導(dǎo)華法林劑量選擇的患者的嚴(yán)重出血、過度抗凝、靜脈栓塞的發(fā)生率有所下降[14]。國內(nèi)研究[15]也肯定了基于華法林基因型的預(yù)測模型在指導(dǎo)華法林個體化治療中的作用，在縮短INR達(dá)標(biāo)時間、提高抗凝療效方面具有重要意義。隨著基因檢測技術(shù)的快速發(fā)展，醫(yī)患雙方將會越來越了解基因檢測在診斷疾病和指導(dǎo)用藥中發(fā)揮的作用。

本研究僅調(diào)查了住院患者的華法林使用情況。許多患者需要長期或終身服用華法林，因此加強(qiáng)門診患者的華法林用藥管理是提高華法林抗凝療效的重要環(huán)節(jié)。建議臨床藥師積極參與患者華法林用藥管理，積極參與臨床醫(yī)師制定和調(diào)整華法林劑量的過程，密切監(jiān)測INR，并根據(jù)此結(jié)果及時調(diào)整用藥劑量；學(xué)習(xí)國外醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展抗凝門診，由臨床藥師對患者進(jìn)行用藥教育，包括幫助患者樹立定期檢測INR的意識，指導(dǎo)患者識別血栓癥狀和出血ADRs，強(qiáng)調(diào)食物-藥物相互作用的重要性，告訴患者勿自服有活血化瘀功能的中藥，通過計算剩余藥片數(shù)了解患者的用藥依從性等，并協(xié)助臨床醫(yī)師調(diào)整華法林劑量。國外研究表明，臨床藥師的藥學(xué)服務(wù)可以顯著提高華法林的抗凝療效，減少ADRs[16]。因此，若能將抗凝門診付諸實踐，將會大大改善使用華法林患者的用藥依從性，提高華法林的抗凝療效，從而進(jìn)一步促進(jìn)華法林的合理使用。