利拉魯肽輔助治療難治性2型糖尿病對胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響

馮奕東 梁蓮花（廣東省陽江市人民醫(yī)院 陽江 529500）

難治性2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，TD2M）發(fā)展迅速，治療復(fù)雜，預(yù)后不佳[1]，臨床可采用胰島素強(qiáng)化治療，但單純的胰島素強(qiáng)化治療因覆蓋時間不夠長，對血糖水平控制效果不能達(dá)到預(yù)期，且對胰島β細(xì)胞功能和胰島素敏感性的改善作用不大[1]。利拉魯肽為一種人胰高糖素樣肽-1（GLP-1）類似物，可通過胃腸-胰島軸對機(jī)體胰島素和胰高血糖素的分泌產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用，從而調(diào)節(jié)血糖水平[2]。其在胰島素強(qiáng)化治療的基礎(chǔ)上對血糖水平的控制效果可能更好，對改善胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性的作用可能更大。本文研究利拉魯肽輔助治療難治性T2DM的效果及其對胰島細(xì)胞功能和胰島素敏感性的影響，具體報道體如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2015年3月—2019年3月于我院內(nèi)分泌科治療的難治性2型糖尿病患者600例，按簡單隨機(jī)化法分為對照組和觀察組，各300例。對照組男性167例，女性133例；平均年齡（52.03±6.78）歲；平均病程（8.28±1.79）年；平均體質(zhì)量（23.91±1.08）kg/m2；平均空腹血糖（9.81±1.15）mmol/L。觀察組男性158例，女性142例；平均年齡（51.62±7.09）歲；平均病程（8.73±2.01）年；平均體質(zhì)量（23.87±1.10）kg/m2；平均空腹血糖（9.76±1.24）mmol/L。兩組以上一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究已經(jīng)過倫理委員會同意，簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡為18～80歲；②使用胰島素治療3個月以上，但血糖控制仍不穩(wěn)定；③神志清楚，可進(jìn)行良好溝通。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重心、腦、肝等重要臟器功能障礙；②嚴(yán)重低血糖或酮癥酸中毒；③嚴(yán)重精神及認(rèn)知障礙；④存在胰腺患病史；⑤妊娠期或哺乳期。

1.2 治療方法：對照組予胰島素強(qiáng)化治療，門冬胰島素（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字S20100088，3 mL：300 U）30 U皮下注射，每日三餐前使用。觀察組在對照組的基礎(chǔ)上予利拉魯肽治療，利拉魯肽注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20160037，3 mL：18 mg）皮下注射，起始量0.6 mg/d，一周后改至1.2 mg/d，并根據(jù)血糖水平及時調(diào)整胰島素用量。出院后予血糖自我監(jiān)測指導(dǎo)，電話隨訪4次/周，連續(xù)隨訪12周。

1.3 觀察指標(biāo)與評價標(biāo)準(zhǔn)：觀察比較兩組臨床效果、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、胰島 β 功能指數(shù)（HOMA-β）、胰島素作用指數(shù)（IAI）及不良反應(yīng)。①臨床效果劃分標(biāo)準(zhǔn)：顯效：血糖、糖化血紅蛋白（GHb）均降至正常，相對穩(wěn)定；有效：空腹血糖降至6.0～7.8 mmol/L，餐后 2 h血糖降至 7.8～10.0 mmol/L，GHb 小于9.0%；無效：血糖及GHb水平無明顯變化。②采用HOMA-IR、HOMA-β對兩組胰島細(xì)胞功能進(jìn)行比較。HOMA-IR=空腹胰島素（FINS）×空腹血糖（FBG）/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FBG-3.5）；HOMA-IR值越低，HOMA-β越高，表示胰島細(xì)胞功能越好。③采用IAI對兩組胰島素敏感性進(jìn)行比較，IAI=1/（FBG×FINS），其值越高表示胰島素敏感性越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：使用SPSS19.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料（HOMA-IR、HOMA-β 及 IAI）采用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料（臨床效果、不良反應(yīng)發(fā)生率）采用百分?jǐn)?shù)（n%）表示，采用卡方檢驗，等級資料使用秩和檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床效果的比較：觀察組臨床效果優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表 1。

表1 兩組臨床效果的比較[n（%）]

2.2 兩組治療前后HOMA-IR、HOMA-β及IAI的比較：治療后6周、12周，觀察組HOMA-IR低于對照組，HOMA-β及IAI高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后 HOMA-IR、HOMA-β 及 IAI的比較（n=300，±s）

表2 兩組治療前后 HOMA-IR、HOMA-β 及 IAI的比較（n=300，±s）

組別HOMA-IR HOMA-β IAI治療前 治療后6周治療后12周 治療前 治療后6周治療后12周 治療前 治療后6周治療后12周觀察組對照組 t P 7.45±0.89 7.44±0.87 0.139 0.889 5.09±0.66 6.97±0.80 31.397＜0.001 4.09±0.53 5.44±0.67 27.371＜0.001 3.48±0.41 3.52±0.39 1.224 0.221 4.85±0.63 3.79±0.52 22.475＜0.001 5.50±0.74 4.51±0.57 18.357＜0.001-4.64±0.28-4.62±0.31 0.829 0.407-3.69±0.22-4.33±0.29 30.453＜0.001-3.42±0.21-4.12±0.26 36.277＜0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.33%，低于對照組的15.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[n（%）]

3 討論

難治性T2DM的發(fā)病主要機(jī)制為胰島β細(xì)胞功能障礙和胰島素抵抗，臨床以往單純的胰島素強(qiáng)化治療對血糖水平的控制不夠理想，使長期高血糖狀態(tài)影響胰島β細(xì)胞功能，進(jìn)一步損傷機(jī)體血糖調(diào)節(jié)狀態(tài)。而利拉魯肽為一種GLP-1受體激動劑，可通過與胰島β細(xì)胞上GLP-1的結(jié)合，刺激機(jī)體胰島素分泌同時抑制胰高血糖素的分泌。在胰島素治療的基礎(chǔ)上使用可能對血糖控制效果更佳。

利拉魯肽為一種GLP-1類似物，可運(yùn)用于大劑量降糖藥物治療后血糖依舊控制不佳的患者，如難治性T2DM患者。其可作用于機(jī)體的GLP-1受體，激動GLP-1受體刺激機(jī)體胰島素按依賴血漿葡萄糖濃度的方式釋放，從而降低機(jī)體胰高血糖素的水平。同時可通過對機(jī)體內(nèi)環(huán)腺苷酸單磷酸/蛋白激酶A及磷脂酰肌醇3-激酶等通路的調(diào)節(jié)，促進(jìn)胰島β細(xì)胞的增殖與分化，并對胰島β細(xì)胞凋亡基因表達(dá)進(jìn)行調(diào)節(jié)，抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，從而增加機(jī)體內(nèi)胰島β細(xì)胞的數(shù)量[2]。

空腹血糖及GHb為反映機(jī)體血糖水平的常見指標(biāo)，其水平的變化即可直接反映降糖效果。本研究顯示，治療后觀察組臨床效果優(yōu)于對照組（P＜0.05），說明與單純胰島素強(qiáng)化治療相比，利拉魯肽輔助治療的降糖效果更好。分析原因為胰島素通過促進(jìn)肝臟、肌肉等對葡萄糖的利用，促進(jìn)肌糖原及肝糖原的合成，抑制機(jī)體糖異生，從而降低機(jī)體血糖水平。在此基礎(chǔ)上，利拉魯肽不僅可促進(jìn)胰島素的分泌，還可抑制胰高血糖素的分泌，同時可通過與體內(nèi)血漿白蛋白的結(jié)合，減慢由機(jī)體二肽基肽酶-4導(dǎo)致的降解作用，從而延長半衰期，使其降糖效果更好[3]。

HOMA-IR、HOMA-β分別為胰島素抵抗指數(shù)和胰島β功能指數(shù)，是常用的反映機(jī)體胰島β細(xì)胞功能的指標(biāo)；IAI為胰島素作用指數(shù)，其值可反映機(jī)體對胰島素敏感性[4]。本研究顯示，治療后觀察組HOMA-IR低于對照組，HOMA-β及IAI高于對照組（P＜0.05），說明與單純胰島素強(qiáng)化治療相比，利拉魯肽輔助治療能有效改善胰島細(xì)胞功能和對胰島素敏感性。分析原因為利拉魯肽可促進(jìn)由GLP-1受體等通路介導(dǎo)的胰島素，從而改善機(jī)體胰島β細(xì)胞的功能[4]，同時可關(guān)閉機(jī)體內(nèi)ATP敏感性鉀離子的通道，使膜電位發(fā)生改變，從而增加胰島素對葡萄糖的敏感性[5]。

難治性T2DM臨床治療時，可能會發(fā)生低血糖及胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)。本研究顯示，治療后觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率為7.33%，低于對照組的15.67%（P＜0.05），說明與單純胰島素強(qiáng)化治療相比，利拉魯肽輔助治療發(fā)生低血糖及胃腸道等不良反應(yīng)的次數(shù)較少。分析原因為利拉魯肽使用時可適當(dāng)減少胰島素的用量，且利拉魯肽的降糖作用具有血糖濃度依賴性，當(dāng)機(jī)體血糖濃度恢復(fù)正常時，其促胰島素分泌的作用也會降低，從而減少了低血糖的發(fā)生率，同時通過緩慢增加利拉魯肽的劑量可有效減少惡心、腹脹等胃腸道反應(yīng)[6]。

綜上所述，利拉魯肽輔助治療難治性T2DM的臨床效果好，可有效改善胰島細(xì)胞功能和對胰島素的敏感性，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，值得推廣。