外層視網(wǎng)膜管型在nARMD中的發(fā)生率及其對(duì)抗VEGF治療注射次數(shù)的影響

肖勝昔

0引言

外層視網(wǎng)膜管型結(jié)構(gòu)(ORT)是基于SD-OCT的一項(xiàng)生物學(xué)指標(biāo)，最早由Zweifel等提出，OCT B-scan上表現(xiàn)為圓形或卵圓形的強(qiáng)反射邊界包繞低反射空間，位于外核層，可單發(fā)也可多發(fā)，enface OCT可見(jiàn)分支管型結(jié)構(gòu)相互交聯(lián)。根據(jù)形態(tài)不同可分為開(kāi)放型和閉合型。組織學(xué)研究發(fā)現(xiàn)ORT的高反射邊界由光感受器外節(jié)和外界膜組成，管腔內(nèi)部的高反射信號(hào)為游離的RPE細(xì)胞[1-4]。ORT可見(jiàn)于多種存在外層視網(wǎng)膜損害的疾病，包括滲出性年齡相關(guān)性黃斑變性(nARMD)、彈性纖維假黃瘤(PXE)、糖尿病黃斑水腫(DME)、地圖狀萎縮(GA)、多灶性脈絡(luò)膜炎及無(wú)脈絡(luò)膜癥等。有學(xué)者認(rèn)為，脈絡(luò)膜、視網(wǎng)膜色素上皮層(RPE)及光感受器層紊亂相關(guān)的許多病變最后都有形成ORT的趨勢(shì)，疾病進(jìn)展的終點(diǎn)即形成ORT結(jié)構(gòu)[5]。ORT的形成是一個(gè)較為緩慢的過(guò)程，在疾病之初較為少見(jiàn)，隨著病程的延長(zhǎng)，ORT比例逐漸增加，一般認(rèn)為是由于外界膜和光感受器內(nèi)外節(jié)(IS/OS)連接完整性遭到破壞后，自我修復(fù)的過(guò)程中形成錯(cuò)位的連接結(jié)構(gòu)。Hua等[5]認(rèn)為ORT的形成與視網(wǎng)膜層間水腫有關(guān)，也有臨床研究發(fā)現(xiàn)存在視網(wǎng)膜囊樣水腫、視網(wǎng)膜下液及光感受器層破壞，三者是ORT形成的重要因素[6-7]。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在nARMD患眼中ORT多出現(xiàn)在視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)(SHRM)或視網(wǎng)膜萎縮區(qū)域的上方(圖1)，而視網(wǎng)膜高反射物質(zhì)多位于2型CNV復(fù)合體或視網(wǎng)膜下出血或脂質(zhì)滲出的區(qū)域。另外，ORT的形成可能還與抗VEGF治療有關(guān)[5-7]。本研究旨在探究nARMD患眼抗VEGF治療后ORT的發(fā)生頻率，以及ORT出現(xiàn)前后抗VEGF治療的頻率，同時(shí)分析視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)與ORT的關(guān)系。

1對(duì)象和方法

1.1對(duì)象回顧性分析2015/2019年于我院就診的nARMD患者386例，納入初發(fā)nARMD并按3+PRN進(jìn)行玻璃體腔注射雷珠單抗治療的患者，共計(jì)患者54例60眼。本研究征得患者知情同意。

1.2方法基線時(shí)患者行熒光素眼底血管造影(FFA)、眼底彩照(CFP)、最佳矯正視力(BCVA)及黃斑相干光斷層掃描成像(OCT)檢查，黃斑OCT使用多線掃描模式(20°×20°，25 B-Scan)，以后每月隨訪查BCVA、眼底彩照及黃斑OCT。BCVA使用ETDRS視力表測(cè)量。患者起始每月一次玻璃體腔雷珠單抗注射(0.5mg，0.05mL)，連續(xù)注射3mo，以后每月隨訪，若OCT檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜下液或視網(wǎng)膜層間積液或眼底彩照上出現(xiàn)新發(fā)的出血病灶即再次治療。記錄患者OCT上視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)(SHRM)的比例及隨訪中出現(xiàn)ORT的時(shí)間及比例，比較出現(xiàn)ORT前后玻璃體腔注射的平均次數(shù)。比較出現(xiàn)ORT眼及未出現(xiàn)ORT眼兩組的BCVA及中心視網(wǎng)膜厚度(CRT)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0進(jìn)行分析。兩組BCVA的比較使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，出現(xiàn)ORT前后平均注射次數(shù)使用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)?；€時(shí)存在SHRM與發(fā)展為ORT的聯(lián)系采用相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度(RR)分析，在本研究中為基線存在SHRM的眼出現(xiàn)ORT的比例與基線時(shí)不存在SHRM出現(xiàn)ORT比例的比值，反映的是SHRM與ORT的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

本研究納入60只患眼，其中男26眼，女34眼；平均年齡73.44±7.82(52～87)歲，平均隨訪時(shí)間24.62±1.25(18～26)mo?；€平均BCVA為53.64±10.94字母，終點(diǎn)平均BCVA為59.66±13.72字母。在基線及隨訪至6、12、24mo時(shí)ORT出現(xiàn)的比例分別為15.0%、21.7%、25.0%、46.7%。所有隨訪患者出現(xiàn)ORT的比例隨時(shí)間變化見(jiàn)圖2。ORT出現(xiàn)前后平均注射次數(shù)分別為0.42±0.15、0.25±0.19次，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)。基線時(shí)有78.3%的患眼出現(xiàn)視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)，其中66.0%最后出現(xiàn)ORT，而在基線時(shí)不存在視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)的13眼中僅23.1%的眼出現(xiàn)ORT，相對(duì)危險(xiǎn)度為2.86(P<0.01)。出現(xiàn)ORT眼較未出現(xiàn)ORT眼的BCVA更差(57.34±10.42字母vs62.54±9.86字母)及CRT更厚(326.88±36.22μmvs298.46±28.46μm)(P<0.01)。

圖1存在ORT及SHRM的患者左眼SD-OCT B-scan圖像黃斑鼻側(cè)可見(jiàn)視網(wǎng)膜囊腔(藍(lán)箭)及ORT(黃箭)，黃斑鼻側(cè)及顳側(cè)均可見(jiàn)廣泛SHRM(紅箭)。

圖2nARMD患眼抗VEGF治療過(guò)程中隨病程延長(zhǎng)尚未出現(xiàn)ORT的比例變化。

3討論

自2009年Zweifel等[6]首次描述ORT，隨后許多學(xué)者相繼在多種視網(wǎng)膜疾病中報(bào)道ORT的存在，包括nARMD、息肉狀脈絡(luò)膜新生血管(PCV)、GA及其他類型CNV等黃斑病變，ORT也出現(xiàn)在一些變性類視網(wǎng)膜病變，如視網(wǎng)膜色素變性、脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜回旋萎縮、無(wú)脈絡(luò)膜癥及Stargardt病等[3,5,7-11]。

目前，ORT的形成機(jī)制尚不完全清楚，Dolz-Marco等[12]認(rèn)為Müller細(xì)胞在ORT的形成中起重要作用，光感受器受損后激活Müller細(xì)胞，膠質(zhì)纖維酸性蛋白增加，促進(jìn)ORT的形成。組織學(xué)顯示ORT的形成始于外界膜和橢圓體帶的損害，外界膜的游離端逐漸卷曲形成開(kāi)放的ORT，隨著時(shí)間的推移，游離端逐漸卷曲閉合形成大量小的閉合的ORT[7]。Müller細(xì)胞與光感受器內(nèi)節(jié)共同構(gòu)成外界膜，外界膜受損后激活Müller細(xì)胞，在Müller細(xì)胞的卷曲和牽引下重塑，取代毗鄰的內(nèi)核層和外叢狀層，形成ORT結(jié)構(gòu)[5,7,12-13]。另外，ORT的形成可能還與抗VEGF治療有關(guān)，可能因?yàn)榭筕EGF治療使視網(wǎng)膜水腫迅速消退，而視網(wǎng)膜發(fā)生水腫與消退的過(guò)程各層結(jié)構(gòu)位置反復(fù)發(fā)生變化，加速外層視網(wǎng)膜重構(gòu)形成ORT[5-7]。目前缺少自然病程中ORT出現(xiàn)的頻率，故無(wú)法判斷是反復(fù)抗VEGF治療促使ORT形成，還是無(wú)論治療與否ORT最終都會(huì)產(chǎn)生。

有研究報(bào)道在ARMD患者中，ORT多位于RPE萎縮灶或新生血管病灶附近[14]，本研究發(fā)現(xiàn)基線時(shí)視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)與后期ORT形成關(guān)系密切，組織學(xué)證實(shí)視網(wǎng)膜下高反射物質(zhì)本質(zhì)即2型CNV復(fù)合體或視網(wǎng)膜下出血或脂質(zhì)滲出等[15-17]。因此，本研究結(jié)論與既往研究結(jié)果一致，本研究采取SHRM也是SD-OCT上的一項(xiàng)生物學(xué)標(biāo)志，進(jìn)一步從影像學(xué)上對(duì)ORT的發(fā)生及變化規(guī)律進(jìn)行探索。已有研究報(bào)道ORT與nARMD的關(guān)系，其隨病程延長(zhǎng)出現(xiàn)比例逐漸增加，一旦出現(xiàn)ORT，則提示視力較差[15,18-19]，本研究也得出相似的結(jié)論。臨床上準(zhǔn)確識(shí)別ORT與視網(wǎng)膜水腫，能避免不必要的抗VEGF治療。

本研究報(bào)道了初發(fā)的nARMD患眼行抗VEGF治療出現(xiàn)ORT的情況，隨訪期間ORT比例持續(xù)增加，由基線的15.0%到46.7%。Kovacs等[20]也發(fā)現(xiàn)無(wú)論注射雷珠單抗或貝伐單抗nARMD患者中的ORT比例都會(huì)隨時(shí)間及病程的延長(zhǎng)逐漸增多。Dirani等[18]研究得到相同的增加趨勢(shì)，由基線的2.5%在隨訪4a后增加到41.6%。本研究基線出現(xiàn)ORT的比例較其他研究報(bào)道高[18-19]，這可能與真實(shí)世界的背景有關(guān)，由于患者的觀念及經(jīng)濟(jì)因素，初次診斷及治療的時(shí)間較發(fā)病時(shí)間延遲，本研究較差的基線視力也與這些因素有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)ORT后抗VEGF每月平均注射次數(shù)減少，這可能成為一項(xiàng)提示減少治療的臨床標(biāo)志。對(duì)于按照PRN方案治療的患者，一旦出現(xiàn)ORT，所需的抗VEGF治療次數(shù)將減少。另外，文獻(xiàn)報(bào)道固定注射和PRN對(duì)于出現(xiàn)ORT沒(méi)有差異，不同抗VEGF藥物注射出現(xiàn)ORT的幾率及ORT出現(xiàn)的特點(diǎn)也基本一致[19-20]。

本研究存在一定局限性。本研究為回顧性研究，且樣本較小，隨訪時(shí)間有限。未來(lái)還有待更大樣本的研究，更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間進(jìn)一步研究ORT的臨床特征及意義。