抗血小板聚集聯(lián)合抗凝治療對大動脈狹窄所致急性后循環(huán)腦梗死的臨床療效及安全性研究Δ

吳 靜，滕繼軍

(1.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 青島 266034； 2.菏澤市牡丹人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東 菏澤 274000)

目前，關(guān)于藥物治療急性后循環(huán)腦梗死(acute posterior circulation cerebral infarction，APCCI)的相關(guān)研究很多。本研究通過比較阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷、阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉兩種治療方案用于大動脈狹窄所致APCCI的臨床療效和安全性，為該病的治療提供依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年4月至2019年3月青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院(以下簡稱“我院”)收治的首次發(fā)生腦梗死，經(jīng)頭顱CT或磁共振成像/彌散加權(quán)成像篩查，最終確診為APCCI的患者160例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)首次發(fā)?。?2)發(fā)病時間在48 h內(nèi)；(3)符合腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)(中華醫(yī)學(xué)會第四屆腦血管疾病會議制定)，且通過檢查證實；(4)發(fā)生腦梗死前無神經(jīng)功能缺損。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)檢查確診為顱內(nèi)出血性疾病，如硬膜外血腫、蛛網(wǎng)膜下腔出血和顱內(nèi)血腫者；(2)出血性疾病者；(3)未經(jīng)頭顱 CT或磁共振成像檢查者；(4)發(fā)病至就診時間>2 d者；(5)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭者。采用隨機數(shù)字表法分為對照組(阿司匹林+氯吡格雷)和治療組(阿司匹林+低分子肝素鈉)，每組80例。兩組患者一般資料、腦梗死部位分布的均衡性較高，具有可比性，見表1—2。兩組患者及家屬均簽署知情同意書，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 方法

所有患者入院后，均予以阿司匹林、依達(dá)拉奉、丁苯酞及他汀類等常規(guī)治療腦梗死藥物。血管檢查發(fā)現(xiàn)后循環(huán)動脈嚴(yán)重狹窄者(椎動脈開口，入顱段，基底動脈狹窄>50%者)入組。對照組患者給予阿司匹林腸溶片(規(guī)格：100 mg)1次100 mg，1日1次，口服；硫酸氫氯吡格雷片(規(guī)格：75 mg)，1次75 mg，1日1次，口服，連續(xù)治療14 d。治療組患者給予阿司匹林腸溶片(規(guī)格同上)，1次100 mg，1日1次，口服；低分子肝素鈉注射液(規(guī)格：0.4 ml∶ 4 100 U)4 100 U，1日2次，皮下注射，連續(xù)治療14 d。治療14 d后，治療組患者改為雙抗(2種不同抗血小板藥聯(lián)合應(yīng)用)治療。

表1 兩組患者一般資料比較

注：高血壓，收縮壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒張壓>90 mm Hg；糖尿病，至少測定2次空腹血糖>7.0 mmol/L；高膽固醇血癥，血膽固醇>6.0 mmol/L

Note: hypertension, systolic pressure>140 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa) or diastolic pressure>90 mm Hg; diabetes, measure of fasting blood-glucose>7.0 mmol/L for at least twice; hypercholesteremia, serum cholesterol>6.0 mmol/L

表2 兩組患者梗死部位比較(例)

1.3 觀察指標(biāo)

(1)安全性評估：所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者均記錄所測量血壓及相關(guān)生命體征，記錄治療7 d內(nèi)和14 d內(nèi)所有患者出血事件(包括牙齦、腦、鼻和結(jié)膜出血、皮下出血點、血尿及黑便或便血等)，并在治療前及治療第7日和第14日檢測凝血功能指標(biāo)，主要包括血漿纖維蛋白原(FIB)、活化部分凝血酶時間(APTT)及凝血酶原時間(PT)等。治療期間，觀察兩組患者凝血功能變化情況，記錄是否有癥狀性顱內(nèi)出血及全身臟器出血等相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。(2)神經(jīng)功能評估：所有患者均在治療前、治療第7日和第14日通過美國國立衛(wèi)生院卒中神經(jīng)功能缺損評分量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)評估神經(jīng)功能缺損程度，包括意識水平、最佳凝視、視野、面癱、上/下肢運動、肢體共濟(jì)失調(diào)、感覺、最佳語言、構(gòu)音障礙、消退和不注意(以前為忽視)等11個方面，采用14分表打分，即評分范圍在0～14分，分?jǐn)?shù)與神經(jīng)功能缺損程度成正比。(3)預(yù)后情況評估：治療前后，采用改良Rankin量表(modified Rankin scale，mRS)評估患者的預(yù)后情況，0～2分表示預(yù)后情況優(yōu)良，3～5分表示預(yù)后情況不良或出現(xiàn)死亡情況。采用改良Barthel指數(shù)量表(the Modified Barthel index，MBI)評估患者的日常生活能力，評分越高(≥50分)表明效果越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后FIB、APTT及PT水平比較

與治療前比較，治療第7、14日兩組患者的FIB、APTT水平明顯降低，PT水平明顯升高；治療第14日，兩組患者上述指標(biāo)水平與本組治療前的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療前、治療第7日和第14日，兩組患者FIB、APTT及PT水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后FIB、APTT及PT比較

注：與治療前比較，*P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05

2.2 兩組患者治療前后NIHSS評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療第14日，治療組患者NIHSS評分明顯低于本組治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者在治療前后NIHSS評分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control treatment,#P<0.05

2.3 兩組患者治療期間安全性比較

治療7 d內(nèi)， 兩組患者均未發(fā)生出血事件。治療7～14 d內(nèi)，對照組患者發(fā)生2例出血事件，發(fā)生率為2.50%(2/80)；治療組患者發(fā)生3例出血事件，發(fā)生率為3.75%(3/80)；但兩組患者出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 兩組患者治療前后mRS評分和MBI評分比較

治療前，兩組患者mRS評分和MBI評分的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者mRS評分較治療前明顯降低，MBI評分較治療前明顯升高，且治療組患者明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

3 討論

APCCI臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且預(yù)后差，病死率、致殘率高；作為一類臨床發(fā)病率較高的腦血管疾病，其多由動脈硬化性血栓形成所致，此時血栓素合成增強，血小板激活增加，而血栓素是花生四烯酸的代謝產(chǎn)物，對血管平滑肌有強烈的收縮作用。

表5 兩組患者治療前后mRS評分和MBI評分比較分)

注：與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

Note: vs. before treatment,*P<0.05; vs. control treatment,#P<0.05

近年來，APCCI的臨床治療方法主要包括溶栓治療[1-2]、抗血小板治療[3-4]、抗凝治療[5-6]、血管內(nèi)治療[6-7]和手術(shù)治療[8]等。其中，抗凝聯(lián)合抗血小板治療可能是較好的選擇方案，已經(jīng)過研究證實[9]。但是，目前關(guān)于抗凝治療和抗血小板治療療效對比的研究較少，尤其是關(guān)于大動脈狹窄導(dǎo)致的后循環(huán)腦梗死。有研究結(jié)果表明，在合并心房顫動的短暫性腦缺血發(fā)作和腦卒中患者的二級預(yù)防方面，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療[10]。

本研究結(jié)果顯示，安全性方面，兩組患者的出血事件并無顯著增加，出血事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，與其他研究結(jié)果一致[11]。凝血指標(biāo)方面，治療第14日，兩組患者FIB、APTT及PT水平與本組治療前的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療前、治療第7日和第14日，兩組患者FIB、APTT及PT水平的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。神經(jīng)功能恢復(fù)方面，治療第14日，治療組患者NIHSS評分明顯低于本組治療前及對照組治療后，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組患者治療第14日NIHSS評分與治療前的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；說明在神經(jīng)功能恢復(fù)方面，阿司匹林聯(lián)合低分子肝素鈉比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷具有更好的效果，這與先前的結(jié)論一致——阿司匹林與低分子量肝素聯(lián)合應(yīng)用在臨床療效方面成為最佳干預(yù)選擇的可能性最高[12]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療組患者預(yù)后和日常生活能力較對照組的改善更為明顯。

傳統(tǒng)抗凝血藥(肝素、華法林)的抗凝靶點較多，因而伴有較高的出血風(fēng)險[13]。由于纖維蛋白的生成與溶解、凝血與抗凝之間呈現(xiàn)相互影響的關(guān)系，低分子肝素鈉是否可能通過抑制凝血酶從而間接促進(jìn)體內(nèi)纖溶系統(tǒng)而發(fā)揮療效，還需要在細(xì)胞/分子層面上進(jìn)行更精確的分析和探討。但本研究僅從我院收集病例，樣本量較少、治療觀察時間較短，并且患者主要集中在大動脈狹窄，基底動脈、椎動脈或者多發(fā)動脈狹窄患者較少，因此，結(jié)論局限于抗凝治療對大動脈狹窄所致APCCI的效果優(yōu)于抗血小板治療。今后仍然需要開展數(shù)量更多、規(guī)模更大的多中心隨機對照研究，以期為大動脈狹窄所致急性腦梗死的抗凝治療及低分子肝素鈉更精準(zhǔn)的應(yīng)用提供更多指導(dǎo)和依據(jù)。