結(jié)膜黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤1例并文獻復習

王志鵬　高紅紅　陳劍

[摘要] 結(jié)膜黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）是發(fā)病率較低的一種低度惡性的淋巴瘤，有多種病因，臨床上多以眼部包塊就診，易出現(xiàn)漏診、誤診。本文報告了1例結(jié)膜MALT淋巴瘤局部病灶切除后復發(fā)的病人，并復習相關(guān)文獻，以期為該病的臨床診斷和治療提供參考。

[關(guān)鍵詞] 淋巴瘤，B細胞，邊緣區(qū);結(jié)膜;病例報告

[中圖分類號] R733.4[文獻標志碼] B[文章編號] 2096-5532（2020）04-0492-03

doi：10.11712/jms.2096-5532.2020.56.054

[網(wǎng)絡出版] http：//kns.cnki.net/kcms/detail/37.1517.R.20200407.0920.001.html;2020-04-07 16：52

EXTRANODAL MARGINAL ZONE B-CELL LYMPHOMA OF CONJUNCTIVAL MUCOSA-ASSOCIATED LYMPHOID TISSUE： A CASE REPORT AND LITERATURE REVIEW

WANG Zhipeng， GAO Honghong， CHEN Jian

（Department of Oncology， Yuhuangding Hospital Affiliated to Qingdao University， Yantai 264000， China）

[ABSTRACT]Extranodal marginal zone B-cell lymphoma of conjunctival mucosa-associated lymphoid tissue （MALT lymphoma） is a type of lymphoma with a low incidence rate， low-grade malignancy， and various etiologies. Most patients attend the hospital due to ocular masses， and missed diagnosis and misdiagnosis often occur in clinical practice. This article reports a case of recurrent conjunctival MALT lymphoma after local resection and reviews related articles， in order to provide a reference for the clinical diagnosis and treatment of this disease.

[KEY WORDS] lymphoma， B-cell， marginal zone; conjunctiva; case reports

發(fā)生于結(jié)膜的黏膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤（MALT淋巴瘤）是一種罕見病，其發(fā)病率女性高于男性，發(fā)病年齡多在50～70歲之間，早期臨床表現(xiàn)無特異性，可能出現(xiàn)局部的包塊，隨著病情的進展，以眼瞼水腫、下垂和局部包塊進行性增大為主要特征[1]。結(jié)膜MALT淋巴瘤有多種病因，臨床上多以眼部包塊就診，易出現(xiàn)漏診和誤診。最近我院收治1例結(jié)膜MALT淋巴瘤病人，在行局部病灶切除后復發(fā)，本文結(jié)合文獻對其臨床資料進行分析，以提高臨床醫(yī)師對結(jié)膜MALT淋巴瘤的認識。

1 病例報告

病人，男，58歲。因2年前發(fā)現(xiàn)眼部包塊，近3個月包塊進展加快，于2018年6月1日就診于煙臺毓璜頂醫(yī)院。眼科查體：右眼視力0.7，左眼視力1.0;雙眼運動正常，眼球無突出;右眼上眼瞼下方覆蓋結(jié)膜包塊略腫脹，鼻上方可見結(jié)膜下包塊，半透明狀，活動度小，無明顯壓痛，約1.5 cm×1.0 cm大，看不到邊界，似向框內(nèi)延伸，局部稍充血。眼部平掃CT示右眼環(huán)局部不規(guī)則增粗，內(nèi)側(cè)結(jié)膜見結(jié)節(jié)樣高密度影，大小約1.4 cm×0.7 cm（圖1A）。排除手術(shù)禁忌證后，于本院眼科行“右眼結(jié)膜包塊切除術(shù)”，術(shù)中見腫瘤較脆，呈魚肉樣，與球結(jié)膜粘連較緊，無法將腫瘤與球結(jié)膜完全剝離，給予瞼裂區(qū)連同病變球結(jié)膜一并切除。術(shù)后病理檢查可見彌漫分布的小淋巴細胞浸潤。免疫組化檢查：CD20（彌漫+），CD3（+），blc-2（-），CD21示擴大不規(guī)則增厚FDC網(wǎng)，CD23（-），CD5（-），CD10（-），bcl-6（-），Mum-1（-），CyclinD1（-），p53（-），kappa及Lamda示單克隆增生，Ki-67陽性率約15%（圖1B、C、D）。結(jié)合形態(tài)及免疫組化結(jié)果，病變符合MALT淋巴瘤。

病人手術(shù)順利，術(shù)后于我院血液科繼續(xù)治療，行骨髓細胞學、染色體核型、流式細胞學、頸部淋巴結(jié)超聲、腹腔淋巴結(jié)超聲、腹股溝淋巴結(jié)超聲等檢查均未見異常。而PET-CT提示：①右側(cè)眼結(jié)膜術(shù)后，右側(cè)眼內(nèi)側(cè)結(jié)膜區(qū)軟組織密度影，18F-脫氧葡萄糖（FDG）代謝略高;②鼻眼右側(cè)壁FDG代謝增高，考慮炎性可能性大;③雙側(cè)頸部及淋巴結(jié)，F(xiàn)DG代謝不高;④左肺上葉舌段片狀影，F(xiàn)DG代謝不高，考慮炎癥病變可能性大。給予多西環(huán)素0.1 g、每天2次靜脈輸液治療，連用21 d后出院。囑病人3個月后返院復查。病人復查眼部平掃CT示：右眼環(huán)局部不規(guī)則增粗，內(nèi)側(cè)結(jié)膜見結(jié)節(jié)樣高密度影，大小約1.7 cm×0.8 cm;行眼部增強MRI示：右眼環(huán)局部不規(guī)則增粗，內(nèi)側(cè)結(jié)膜見結(jié)節(jié)樣長T1長T2信號，大小約1.6 cm×0.7 cm，信號均勻，信號明顯強化（圖1E）。診斷：①右側(cè)眼內(nèi)占位，考慮淋巴瘤復發(fā);②雙側(cè)篩竇及額竇炎。因胸腹部CT及淺表淋巴結(jié)未見異常，經(jīng)討論后給予局部計劃靶區(qū)（PTV）28 Gy/14 f放療，3個月后復查眼部MRI，未見復發(fā)灶。目前病人仍在隨訪當中。

2 討論

MALT淋巴瘤是一種原發(fā)于結(jié)外的小B細胞淋巴瘤，多發(fā)生在胃腸道、肺、眼附屬器等部位，它占B細胞淋巴瘤的7%～8%[2]。該病是最早由ISAACSON等[3]所發(fā)現(xiàn)的一種惰性淋巴瘤，其疾病進展緩慢，預后相對較好。

眼附屬器淋巴瘤（OAL）是影響眼眶、眼瞼、淚腺和結(jié)膜的淋巴瘤統(tǒng)稱，其中50%～90%為MALT淋巴瘤[3]。OAL病理類型主要是非霍奇金B(yǎng)細胞淋巴瘤，原發(fā)為霍奇金淋巴瘤者罕見[4]。OAL占所有非霍奇金淋巴瘤的1%～2%[5]。結(jié)膜MALT淋巴瘤是OAL的一種，但是原發(fā)于眼結(jié)膜的MALT淋巴瘤尤為罕見。目前，MALT淋巴瘤的發(fā)病機制不明，但有研究認為與自身免疫性因素以及鸚鵡熱衣原體、幽門螺桿菌等感染因素密切相關(guān)[6]。

MALT淋巴瘤組織學特點以淋巴上皮病變最具有特征，通常出現(xiàn)簇狀的腫瘤淋巴細胞浸潤并破壞部分黏膜腺體現(xiàn)象[7]。免疫表型大多為CD20（+）、CD10（-）、CD5（-）、CD23（-）和CyclinD1（-），并且存在免疫球蛋白或Bcl-2重排，其中IgH重排是該腫瘤的良好預后標志[8]。MALT淋巴瘤一般不表達CD10、CD5和CyclinD1，借此可以與其他病理類型的淋巴瘤相鑒別[9-10]。分子病理學和原位雜交技術(shù)可以通過顯示t（11;18）、t（11;14）、t（3;14）的易位對診斷有幫助[11]。

結(jié)膜MALT淋巴瘤生長緩慢，其治療方法主要包括手術(shù)切除、局部放療及化療。手術(shù)局部切除包塊行組織學檢查，是診斷及治療的首要步驟。FERRERI等[12]報道了衣原體為引起眼附屬器MALT淋巴瘤發(fā)病的潛在誘因，因此抗生素的治療成為潛在的靶點。KIESEWETTER等[13]分析了多項臨床試驗，結(jié)果表明，使用多西環(huán)素治療似乎是眼附屬器MALT淋巴瘤的一線治療方法。因此，本例病人給予多西環(huán)素0.1 g、每天2次靜脈輸液治療，連用21 d后出院。但病人3個月后復查，眼部增強MRI提示淋巴瘤復發(fā)，可能本例病人的發(fā)病病因與鸚鵡熱衣原體感染無關(guān)。有研究結(jié)果表明，中國病人結(jié)膜MALT淋巴瘤與鸚鵡熱衣原體、沙眼衣原體、肺炎衣原體和幽門螺桿菌等4種微生物之間似乎無相關(guān)性[14]。

當病人給予多西環(huán)素治療無效后，放療是另一種重要的治療手段。有學者研究了121例眼附屬器MALT淋巴瘤病人（年齡24～58歲，中位年齡58歲;約半數(shù)病人處于Ⅰ期，20%處于Ⅳ期;大多數(shù)病人有著低風險的國際預后指數(shù)），其治療總有效率為100%，5年的無進展生存率（PFS）和總生存率（OS）分別為66.1%和94.0%;局限期的病人以放療為主要治療措施，行放療者的5年無進展生存率為89.9%，而未行放療病人則為37.3%，提示眼附屬器MALT淋巴瘤對放療敏感[15]。但是眼睛的局部放療，會帶來一系列的副作用。KIM等[16]對64例眼附屬器黏膜相關(guān)淋巴樣組織淋巴瘤（OAML）病人進行分析比較，最后得出結(jié)論：眼眶型的淋巴瘤病人更容易遭受瞼板腺的嚴重損傷，最終導致持續(xù)的干眼癥。故對患有眼眶型淋巴瘤的病人應充分了解并注意瞼板腺損傷和持續(xù)性干眼癥的放療后損害。本文病人經(jīng)討論后給予局部PTV 28 Gy/14 f放療，3個月后復查眼部MRI未見復發(fā)灶。這表明對于結(jié)膜MALT淋巴瘤，局部的放療可以最大限度地降低復發(fā)風險。

雖然確診時大部分結(jié)膜MALT淋巴瘤病人處于疾病早期，但仍有小部分病人出現(xiàn)多系統(tǒng)的浸潤。針對這部分晚期病人，化療聯(lián)合利妥昔單抗是主要的治療手段[17]。利妥昔單抗對CD20（+）B淋巴細胞有細胞毒性作用，是淋巴瘤最常用的免疫治療劑[18]。在化療方案的選擇上，與其他B細胞淋巴瘤相同，一般選擇經(jīng)典的CHOP方案[17，19]。此外，也有學者研究表明，對于CD20（+）的結(jié)膜MALT淋巴瘤復發(fā)病人，延長應用利妥昔單抗能顯著延長病人的生存周期，建議長期應用[20]。

綜上所述，結(jié)膜MALT淋巴瘤的發(fā)病率低，臨床癥狀和體征缺乏特異性，診斷依據(jù)組織病理學檢查，當包塊較小不易分辨時，容易誤診為結(jié)膜炎。該病治療方式多樣，早期的手術(shù)及放療是重要的治療手段，對于有明確的病原體感染證據(jù)者，采用多西環(huán)素等抗生素治療也是可行的?？傮w而言，結(jié)膜MALT淋巴瘤預后較好。

[參考文獻]

[1]ONG S J， JUNG S M， LIN H C. Conjunctival lymphoma du-ring pregnancy： a case report[J].? BMC Ophthalmology， 2017，17（1）：131.

[2]HARRIS N L， JAFFE E S， STEIN H， et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasms： a propo-sal from the International Lymphoma Study Group[J].? Blood， 1994，84（5）：1361-1392.

[3]ISAACSON P， WRIGHT D H. Malignant lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue. A distinctive type of B-cell lymphoma[J].? Cancer， 1983，52（8）：1410-1416.

[4]COHEN V M. Treatment options for ocular adnexal lymphoma （OAL）[J]. Clin Ophthalmol， 2009，3：689-692.

[5]AKANSEL G， HENDRIX L， ERICKSON B A， et al. MRI patterns in orbital malignant lymphoma and aty pical lvmphocvtic infiltrates [J]. Enr J Radiol， 2005，53（2）：175-181.

[6]SASSONE M， PONZONI M， FERRERI AJ. Ocular adnexal marginal zone lymphoma： clinical presentation， pathogenesis， diagnosis， prognosis， and treatment[J]. Best Pract Res Clin Haematol， 2017，30（1/2）：118-130.

[7]TARELLA C， GUELI A， RUELLA M， et al. Lymphocyte transformation and autoimmune disorders[J].? Autoimmunity Reviews， 2013，12（8）：802-813.

[8]XIE Huazhi， LV Jian， JI Yong， et al. Primary hepatic mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma： a case report and li-terature review[J].? Medicine， 2019，98（13）：e15034.

[9]SAGOO M S， MEHTA H， SWAMPILLAI A J， et al. Primary intraocularlymphoma[J].? Surv Ophthalmol， 2014，59（5）：503-516.

[10]WOOLF D K， AHMED M， PLOWMAN P N. Primary lymphoma of the ocular adnexa （orbital lymphoma） and primary intraocular lymphoma[J].? Clinical Oncology， 2012，24（5）：339-344.

[11]DA CUNHA SANTOS G， KO H M， GEDDIE W R， et al. Targeted use of fluorescence in situ hybridization （FISH） incytospin preparations： results of 298 fine needle aspirates of B-cell non-Hodgkin lymphoma[J]. Cancer Cytopathol， 2010，118（5）：250-258.

[12]FERRERI A J， GUIDOBONI M， PONZONI M， et al. Evidence for an association between chlamydia psittaci and ocular adnexal lymphomas[J].? Journal of the National Cancer Institute， 2004，96（8）：586-594.

[13]KIESEWETTER B， RADERER M. Antibiotic therapy in nongastrointestinal MALT lymphoma： a review of the literature[J].? Blood， 2013，122（8）：1350-1357.

[14]CAI Jiping， CHENG Jinwei， MA Xiaoye， et al. Lack of association of conjunctival MALT lymphoma with Chlamydiae or Helicobacter pylori in a cohort of Chinese patients[J].? Medical Science Monitor： International Medical Journal of Experimental and Clinical Research， 2012，18（2）：BR84-BR88.

[15]SERESIRIKACHORN K， NORASETTHADA L， AUSAYAKHUN S， et al. Clinical presentation and treatment outcomes of primary ocular adnexal MALT lymphoma in Thailand[J].? Blood Research， 2018，53（4）：307-313.

[16]KIM S E， YANG H J， YANG S W. Effects of radiation the-rapy on the meibomian glands and dry eye in patients with ocular adnexal mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma[J]. BMC Ophthalmol， 2020，20（1）：24.

[17]TSAI P S， COLBY K A. Treatment of conjunctival lymphomas[J]. Semin Ophthalmol， 2005，20（4）：239-246.

[18]SHOME D， ESMAELI B. Targeted monoclonal antibody the-rapy and radioimmunotherapy for lymphoproliferative disorders of the ocular adnexa[J].Curr Opin Ophthalmol， 2008，19（5）：414-421.

[19]MIKKELSEN L H， WRTZ N S， HEEGAARD S. Recent advances in treating extraocular lymphomas[J]. Expert Rev Ophthalmol， 2018，13（4）：205-217.

[20]CELIKER H， TOKER E， KAYGUSUZ ATAGUNDUZ I. A case of conjunctival MALT lymphoma： successfully treated with solely extended rituximab therapy[J].? International Ophthalmology， 2019，39（3）：687-691.

（本文編輯 馬偉平）

[收稿日期]2019-04-05; [修訂日期]2020-02-22

[基金項目]中華國際醫(yī)學交流基金會先聲抗腫瘤治療專項科研基金（Z-2014-06-15325）

[第一作者]王志鵬（1994-），男，碩士研究生。

[通信作者]陳劍（1974-），男，博士，主任醫(yī)師，博士生導師。E-mail：jianchen2005@gmail.com。