復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案對(duì)胃癌術(shù)后患者的臨床研究

翟宏芳 劉愛娟 陳明達(dá) 劉麗麗 李青科 張超

[摘要] 目的 探討復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案（奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣）對(duì)胃癌術(shù)后患者療效及免疫功能的影響。 方法 選取2017年2月～2019年5月河北省唐山市人民醫(yī)院收治的胃癌術(shù)后患者118例，根據(jù)亂數(shù)表法將患者分為研究組和對(duì)照組，每組各59例。對(duì)照組予以mFOLFOX6化療方案治療，研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療，均治療8個(gè)療程。比較兩組臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物及免疫功能情況，記錄兩組治療期間不良反應(yīng)狀況。 結(jié)果 治療8個(gè)療程后，研究組的總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組血清癌胚抗原、糖類抗原125、糖類抗原199水平均下降，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，但研究組高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組患者治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 胃癌術(shù)后患者經(jīng)復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療后，療效確切，可有效阻止疾病進(jìn)展，減輕免疫抑制，且用藥安全性較好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)方斑蝥膠囊;mFOLFOX6化療;胃癌;療效;免疫功能

[中圖分類號(hào)] R735.34? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）05（b）-0106-04

Clinical study of Compound Cantharis Capsules combined with mFOLFOX6 chemotherapy in postoperative patients with gastric cancer

ZHAI Hongfang1? ?LIU Aijuan2? ?CHEN Mingda1? ?LIU Lili1? ?LI Qingke3? ?ZHANG Chao1

1.Department of Radiochemistry， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China; 2.Department of Medical， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China; 3.Department of Gastroenterology， Tangshan People′s Hospital， Hebei Province， Tangshan? ?063000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of Compound Cantharidin Capsules combined with mFOLFOX6 chemotherapy （Oxaliplatin， 5-Fluorouracil， Calcium folinate） on the curative effect and immune function of patients with gastric cancer after operation. Methods A total of 118 patients with gastric cancer after operation in Tangshan People′s Hospital were selected from February 2017 to May 2019， and they were divided into the study group and the control group according to the random number table， with 59 cases in each group. The control group was treated with mFOLFOX6 chemotherapy， and the study group was treated with Compound Cantharidin Capsules on the basis of the control group. All patients received 8 courses of treatment. The clinical efficacy， serum tumor markers and immune function of the two groups were compared， and the adverse reactions during the treatment were recorded. Results The total effective rate of the study group after 8 courses of treatment was significantly higher than that of the control group （P < 0.05）. The levels of serum carcino-embryonic antigen， carbohydrate antigen 125 and carbohydrate antigen 199 decreased after 8 courses of treatment in the two groups， and the levels in the study group were lower than those in the control group （P < 0.05）. The levels of CD3+， CD4+， CD4+/CD8+ in the two groups decreased， but those in the study group were higher than those in the control group （P < 0.05）. There was no difference in the total incidence of adverse reactions between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Compound Cantharidin Capsules combined with mFOLFOX6 chemotherapy has definite curative effect on patients with gastric cancer after operation. It can effectively prevent disease progression and alleviate immune suppression， and has good safety of medication. It has certain clinical application value.

[Key words] Compound Cantharidin Capsules; mFOLFOX6 chemotherapy; Gastric cancer; Curative effect; Immune function

胃癌是一種發(fā)病率、病死率均較高的消化道惡性腫瘤疾病，近年來(lái)，由于我國(guó)居民生活水平的改善，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的變化，導(dǎo)致胃癌的發(fā)病率居高不下，且趨于年輕化趨勢(shì)[1]。由于胃癌患者早期癥狀如腹痛、腹脹、噯氣不典型，多數(shù)患者入院確診時(shí)已至癌癥晚期，生存質(zhì)量相對(duì)較低[2]。目前胃癌的治療方法仍以手術(shù)切除為主，雖可在一定程度上緩解疾病進(jìn)展，但臨床研究顯示[3-4]，胃癌術(shù)后約有50%的患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，5年生存率不高。因此，臨床多主張術(shù)后采用化療進(jìn)行輔助干預(yù)，mFOLFOX6化療為奧沙利鉑、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣的聯(lián)合化療方案，已成為當(dāng)前消化系統(tǒng)腫瘤的輔助性和姑息性化療的首選方案，但由于化療藥物具有較大的個(gè)體差異，且對(duì)腫瘤細(xì)胞沒有高度的選擇性，在化療的同時(shí)不可避免地?fù)p害人體正常細(xì)胞，降低患者免疫功能[5]。近年來(lái)，中醫(yī)藥綜合治療取得了較大進(jìn)展，復(fù)方斑蝥膠囊作為抗腫瘤中成藥制劑，具有提高機(jī)體免疫力、抑制血管生成的作用[6]。本研究對(duì)河北省唐山市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）收治的部分胃癌術(shù)后患者給予復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案，療效確切，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年2月～2019年5月我院收治的胃癌術(shù)后患者118例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《胃癌規(guī)范化診療指南》[7]，并經(jīng)B超、胃鏡活檢、CT及病理學(xué)檢查確診;②行胃癌切除術(shù)者;③初診患者;④患者及其家屬知情本研究且簽署知情同意書;⑤預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月，卡氏功能狀況評(píng)分（KPS）>60分;⑥耐受化療方案者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重感染、免疫性、內(nèi)分泌疾病者;②合并嚴(yán)重造血系統(tǒng)疾病者;③伴有精神疾患，無(wú)法正常交流者;④既往有上腹部手術(shù)史、化療史者。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。根據(jù)亂數(shù)表法將患者分為研究組（n = 59）、對(duì)照組（n = 59），其中研究組男30例，女29例;平均年齡（44.12±6.21）歲;KPS評(píng)分為（76.35±6.71）分;腫瘤平均直徑（4.25±0.44）cm;低分化23例，中分化21例，高分化15例;對(duì)照組男31例，女28例;平均年齡（43.94±6.39）歲;KPS評(píng)分為（76.29±5.28）分;腫瘤平均直徑（4.18±0.37）cm;低分化25例，中分化20例，高分化14例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組患者入院后行常規(guī)檢查，擇期行胃癌切除術(shù)，隨后給予mFOLFOX6化療方案治療，具體如下：奧沙利鉑（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：50 mg，生產(chǎn)批號(hào)：20160127）85 mg/m2，靜脈滴注，d1;5-氟尿嘧啶（沈陽(yáng)藥大雷允上藥業(yè)有限責(zé)任公司，規(guī)格：10 mL：0.25 g，生產(chǎn)批號(hào)：20161025）400 mg/m2，靜脈滴注，d1;隨后以5-氟尿嘧啶持續(xù)靜注46 h?；熎陂g常規(guī)應(yīng)用保胃、止吐藥物。研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊（陜西方舟制藥有限公司，規(guī)格：每粒裝0.25 g，生產(chǎn)批號(hào)：20161227）治療，3粒/次，2次/d，連續(xù)服用至化療結(jié)束。兩組均以每14天為1個(gè)療程。兩組均治療8個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

①抽取患者6 mL空腹肘靜脈血，抽取時(shí)間：治療前、治療8個(gè)療程后清晨，經(jīng)離心半徑8 cm，3500 r/min離心12 min，分離血清，置于-20℃的冰箱中保存待檢。采用流式細(xì)胞儀及其配套試劑（型號(hào)：Fascalibur，美國(guó)BD公司生產(chǎn)）分析兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群：CD3+、CD4+、CD8+比例，同時(shí)計(jì)算CD4+/CD8+。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原125（CA125）、CA199水平，嚴(yán)格遵守試劑盒（深圳晶美生物工程有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161114、20161 008）說(shuō)明書進(jìn)行操作。②記錄兩組不良反應(yīng)情況。③記錄兩組臨床療效。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

腫瘤擴(kuò)大或者發(fā)現(xiàn)新病灶（疾病進(jìn)展）;腫瘤直徑縮小<40%或無(wú)變化（疾病穩(wěn)定）;40%≤腫瘤直徑縮小≤70%，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月以上（部分緩解）;腫瘤直徑縮小>70%，且持續(xù)時(shí)間超過1個(gè)月以上（完全緩解）[8];總有效=部分緩解+完全緩解。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 26.0對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

治療8個(gè)療程后，研究組的總有效率高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組血清腫瘤標(biāo)志物比較

兩組治療后血清CEA、CA125、CA199水平均下降，且研究組低于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療后兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均下降，但研究組高于對(duì)照組（P < 0.05），兩組治療前后及組內(nèi)CD8+比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組出現(xiàn)3例惡心嘔吐、4例神經(jīng)毒性、2例白細(xì)胞減少、2例骨髓抑制、1例肝功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為20.34%（12/59），研究組出現(xiàn)4例惡心嘔吐、3例神經(jīng)毒性、3例白細(xì)胞減少、3例骨髓抑制、2例肝功能異常，不良反應(yīng)發(fā)生率為25.42%（15/59），兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

胃癌不論是處于早期亦或是進(jìn)展期，均伴有發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。目前胃癌治療方法主要為手術(shù)切除治療，可取得較好的控制效果，但仍可能在術(shù)后數(shù)年內(nèi)復(fù)發(fā)[9-11]。對(duì)于復(fù)發(fā)、局部晚期或轉(zhuǎn)移性的胃癌，化療、靶向治療以及免疫治療均是可供選擇的治療手段，鑒于我國(guó)多數(shù)患者受經(jīng)濟(jì)水平限制，化療仍是我國(guó)胃癌患者的首選治療方式[12-13]?；熓且环N臨床應(yīng)用抗腫瘤藥物殺滅殘余腫瘤細(xì)胞，并抑制腫瘤細(xì)胞增殖的一種治療方式[14-16]。既往研究結(jié)果顯示[17-18]，晚期胃癌患者由于癌細(xì)胞擴(kuò)散，其預(yù)計(jì)生存期基本不超過3個(gè)月。但當(dāng)患者經(jīng)化療治療后，其預(yù)計(jì)臨床生存期可大幅度提高。mFOLFOX6化療方案是近年來(lái)消化系統(tǒng)腫瘤患者的常用方案，其療效確切、不良反應(yīng)發(fā)生率低。但仍有部分患者化療以后免疫受到抑制，依從性較差。近年來(lái)，中醫(yī)在腫瘤疾病的治療中取得了較大進(jìn)展，中醫(yī)認(rèn)為胃癌屬于“反胃”“痞滿”“胃脘痛”范疇，患者寒邪纏綿，日久則化毒，同時(shí)氣血不滯不虛，所致瘀毒蘊(yùn)結(jié)，癌毒、血瘀互結(jié)于胃，脾胃失養(yǎng)，最終發(fā)為本病[19]。而化療及手術(shù)治療后，患者正氣虧損、邪毒瘀滯，故臨床適當(dāng)選擇中藥制劑可提高患者依從性。復(fù)方斑蝥膠囊是臨床廣泛認(rèn)可的高效扶正抗癌制劑，主要由斑蝥、人參、半枝蓮、熊膽粉、刺五加等中藥制成，具有攻毒蝕瘡、破血消瘀的主要功效[20]。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療者的臨床療效更佳，可進(jìn)一步提高治療效果。分析其原因，mFOLFOX6化療方案中的奧沙利鉑通過產(chǎn)生水化衍生物作用于DNA，抑制DNA的合成，產(chǎn)生抗腫瘤活性和細(xì)胞毒作用[21]。5-氟尿嘧啶干擾DNA的合成機(jī)制主要是在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸所致[22]。亞葉酸鈣與5-氟尿嘧啶合用，可提高5-氟尿嘧啶的療效，減少其藥物毒性[23]。聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊中的人參大補(bǔ)元?dú)狻⒀a(bǔ)脾益肺;斑蝥破血逐瘀、散結(jié)消癥;熊膽粉清熱、平肝、明目;半枝蓮活血化瘀、消腫止痛;刺五加補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，諸藥合用，共奏破血逐瘀、散結(jié)消癥之效。近年來(lái)，隨著人們對(duì)胃癌的深入分析，越來(lái)越多的結(jié)果顯示腫瘤的發(fā)生、發(fā)展與機(jī)體的免疫狀態(tài)密切及多項(xiàng)血清學(xué)指標(biāo)息息相關(guān)[24]。CA125、CA199為高度特異性的消化道腫瘤相關(guān)抗原，CEA則在多種惡性腫瘤組織中均有表達(dá)，三者在腫瘤患者中均呈高水平表達(dá)。另一方面，T淋巴細(xì)胞亞群在機(jī)體的免疫功能中發(fā)揮重要作用，CD4+/CD8+比例變化可作為胃癌化療及手術(shù)治療效果的重要評(píng)估依據(jù)。本研究中研究組治療后免疫抑制程度輕，血清腫瘤指標(biāo)水平改善顯著，再一次顯示了復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療的有效性?，F(xiàn)代藥理研究顯示[25]，人參皂苷、刺五加皂莢均可增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞活性，提高機(jī)體免疫力而發(fā)揮良好的抗腫瘤效果;斑蝥中的去甲斑蝥素可抑制癌細(xì)胞DNA合成，進(jìn)而誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡。兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），可見復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案用藥安全性較好。此外，本研究尚存在樣本量偏小、因時(shí)間限制未能觀察患者遠(yuǎn)期預(yù)后等不足，后續(xù)將進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，胃癌術(shù)后患者經(jīng)復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合mFOLFOX6化療方案治療后，療效確切，可有效阻止疾病進(jìn)展，減輕免疫抑制，且用藥安全性較好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? Kim MH，Kim SA，Park CH，et al. Alcohol consumption and gastric cancer risk in Korea：a case-control study [J]. Nutr Res Pract，2019，13（5）：425-433.

[2]? 張自森，巴楠，張劍，等.胃癌FOLFOX4方案化療患者預(yù)后與血清可溶性E-鈣黏蛋白表達(dá)的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2016，33（12）：2773-2775.

[3]? Shi S，Zhang ZG. Role of Sp1 expression in gastric cancer：A meta-analysis and bioinformatics analysis [J]. Oncol Lett，2019，18（4）：4126-4135.

[4]? 董秀紅.認(rèn)知催眠療法減輕胃癌化療患者癌因性疲乏的療效觀察[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2016，54（7）：56-59，68.

[5]? 趙利榮，李文亮，政琦，等.胎盤多肽注射液聯(lián)合化療對(duì)結(jié)直腸癌根治術(shù)后的臨床療效觀察[J].實(shí)用癌癥雜志，2015，19（9）：1360-1362.

[6]? 黃曉奇，王運(yùn)鋒.復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合雷替曲塞治療晚期食管癌的療效觀察[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2016，31（7）：1045-1049.

[7]? 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì).胃癌規(guī)范化診療指南（試行）[J].慢性病學(xué)雜，2013，5（7）：56-63.

[8]? 馮奉儀.實(shí)體瘤新的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（解讀 1.1 版 RECIST 標(biāo)準(zhǔn)）[C]//第三屆中國(guó)腫瘤內(nèi)科大會(huì)論文集.北京：中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)，2009：123-125.

[9]? Huang R，Jin X，Gao Y，et al. DZNep inhibits Hif-1α and Wnt signalling molecules to attenuate the proliferation and invasion of BGC-823 gastric cancer cells [J]. Oncol Lett，2019，18（4）：4308-4316.

[10]? 劉健生，洪楚原，梁翩翩.ERK-VEGF/MMP-9信號(hào)通路與胃癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移和侵襲的關(guān)聯(lián)機(jī)制[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2019，24（9）：984-988.

[11]? 李煒，王娟毅，姚忠強(qiáng)，等.miR-494在胃癌組織中的表達(dá)及其對(duì)人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖和遷移的影響[J].現(xiàn)代消化及介入診療，2019，24（9）：952-956.

[12]? 林燦峰，辛淑波.替吉奧同步放療序貫化療治療胃癌根治術(shù)后腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的療效與安全性[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，26（17）：2890-2892.

[13]? 李俊嬌，葛信國(guó).中藥聯(lián)合化療治療中晚期胃癌的研究進(jìn)展[J].國(guó)際中醫(yī)中藥雜志，2017，39（7）：662-665.

[14]? Wu SQ，Li QS，Zhang Y，et al. Spontaneous rupture of the eyeball due to choroidal metastasis of gastric carcinoma：A case report [J]. Medicine （Baltimore），2019，98（40）：e17441.

[15]? 顏育祥，張憲波，張祥建，等.DOS輔助化療對(duì)進(jìn)展期胃癌患者術(shù)后免疫功能的影響[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2019， 57（12）：70-73.

[16]? 常璠，紀(jì)榮祖，厙廣庭，等.胃癌患者血清脂聯(lián)素水平變化及其臨床研究[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2019，17（25）：60-62，73.

[17]? Zhou L，Li W，Cai S，et al. Large tumor size is a poor prognostic factor of gastric cancer with signet ring cell：Results from the surveillance，epidemiology，and end results database [J]. Medicine （Baltimore），2019，98（40）：e17367.

[18]? 雷海鋒，蔚巧寧.胃癌單純手術(shù)與化療、手術(shù)綜合治療方法療效比較[J].國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2016，37（6）：271-273.

[19]? 唐偉，馬燕，陳久紅，等.胃癌癌前病變患者中醫(yī)體質(zhì)類型與證型相關(guān)性研究[J].安徽中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2017， 36（4）：30-33.

[20]? 王海英，湯虹，周孟強(qiáng)，等.SOX化療方案聯(lián)合復(fù)方斑蝥膠囊治療老年晚期胃癌的效果[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2018，38（1）：142-144.

[21]? 劉歡，郭茜，齊秀恒，等.帕尼單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案對(duì)老年結(jié)直腸癌患者的臨床療效[J].國(guó)際老年醫(yī)學(xué)雜志，2017，38（3）：112-115.

[22]? 夏琳，尚春迎，趙景娟，等.FOLFOX6、SOX、mFOLFOX6三種化療方案治療晚期胃癌的臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（2）：102-104.

[23]? 徐羽.自擬益氣和胃湯聯(lián)合mFOLFOX6化療治療晚期直腸癌的臨床分析[J].中醫(yī)藥信息，2018，35（6）：39-42.

[24]? 張栓寶，嚴(yán)寧娟，張燕平.復(fù)方斑蝥膠囊對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者圍術(shù)期血清炎癥因子及免疫功能的影響[J].陜西中醫(yī)，2019，40（7）：890-892.

[25]? 楊磊，劉夢(mèng)嬌，張志國(guó)，等.基于整合藥理學(xué)平臺(tái)的斑蝥治療結(jié)直腸癌的分子機(jī)制研究[J].中國(guó)中藥雜志，2018， 43（7）：1317-1322.

（收稿日期：2019-10-30? 本文編輯：封? ?華）