《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》需求的臨床試驗(yàn)信息化管理探討

郭作兵 昝瑩

[摘要]藥物臨床試驗(yàn)信息化管理對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和質(zhì)量的控制起著至關(guān)重要的作用。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)資料數(shù)據(jù)的“紙質(zhì)化”，是導(dǎo)致臨床試驗(yàn)效率低、質(zhì)量難控制和精力浪費(fèi)的重要原因。通過(guò)探討藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)研究者資質(zhì)、立項(xiàng)審查和試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)的電子信息化管理以及臨床試驗(yàn)流程中的受試者、試驗(yàn)藥品、生物樣本、臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)電子信息化管理的需求，促進(jìn)國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用，為構(gòu)建符合國(guó)內(nèi)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》需求的臨床試驗(yàn)信息化管理系統(tǒng)提供支持。

[關(guān)鍵詞]藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范;臨床試驗(yàn);數(shù)據(jù);信息化;臨床試驗(yàn)管理系統(tǒng)

[中圖分類(lèi)號(hào)] R951? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1674-4721（2020）5（b）-0175-03

Discussion on clinical trial management system for Good Clinical Practice requirements

GUO Zuo-bing? ?ZAN Ying

Office of the Institute of Clinical Drugs Trials， Peking University Care Luzhong Hospital， Shandong Province， Zibo? ?255400， China

[Abstract] The drug clinical trial management plays a crucial role in the control of clinical trial data and quality. The “paper quality” of clinical trial data is an important reason for the low efficiency， hard quality control and energy waste of clinical trials. By exploring the qualifications of researchers in drug clinical trial institutions， electronic information management of project review and trial funding， and the need for electronic information management of subjects， test drugs， biological samples， and clinical trial data in clinical trial procedures， the development and application of the electronic data management system in China provides support for the construction of the clinical trial management system that meets the domestic GCP requirements.

[Key words] Good clinical practice; Clinical trials; Data; Informatization; Clinical trial management system

規(guī)范的藥物臨床試驗(yàn)操作流程和數(shù)據(jù)管理是實(shí)現(xiàn)高質(zhì)量臨床試驗(yàn)的必要條件。藥物臨床試驗(yàn)信息化管理對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)和質(zhì)量的控制起著至關(guān)重要的作用。我國(guó)在2003年發(fā)布了《藥品臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》（Good Clinical Practice，GCP），2016年發(fā)布了《臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南》和《臨床試驗(yàn)的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導(dǎo)原則》。雖然我國(guó)對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理做出了規(guī)定，但目前研究機(jī)構(gòu)從臨床試驗(yàn)立項(xiàng)啟動(dòng)、數(shù)據(jù)采集、病例報(bào)告表（case report form，CRF）生成、總結(jié)報(bào)告完成等環(huán)節(jié)多采用紙質(zhì)記錄模式，使得試驗(yàn)環(huán)節(jié)和數(shù)據(jù)管理方面存在諸多問(wèn)題。臨床試驗(yàn)大量資料數(shù)據(jù)的“紙質(zhì)化”，造成了國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)效率低、試驗(yàn)數(shù)據(jù)質(zhì)量難保證和人力、財(cái)力的浪費(fèi)。因此改革我國(guó)傳統(tǒng)的臨床試驗(yàn)管理模式已成為提高藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量的必然要求。

國(guó)外在臨床試驗(yàn)信息化管理方面已經(jīng)發(fā)展多年，開(kāi)發(fā)了多款臨床試驗(yàn)管理軟件，例如：Clinsource公司開(kāi)發(fā)的TrialXS，是一個(gè)集成臨床研究軟件;Infer Med公司的MACRO是臨床試驗(yàn)電子數(shù)據(jù)采集（EDC）系統(tǒng);Oracle公司開(kāi)發(fā)的Oracle Clinical是一款醫(yī)療數(shù)據(jù)管理系統(tǒng);Phase Forward公司開(kāi)發(fā)的Clintrial是藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)采集分析系統(tǒng)[1]。國(guó)際上已有的電子化管理系統(tǒng)雖然相對(duì)規(guī)范，但國(guó)內(nèi)各醫(yī)院和科研院所存在系統(tǒng)分割、業(yè)務(wù)流程不統(tǒng)一、信息系統(tǒng)孤島等問(wèn)題，導(dǎo)致國(guó)外軟件在國(guó)內(nèi)使用中存在兼容性不夠，并且價(jià)格往往較高，不易推廣[2]。國(guó)內(nèi)已開(kāi)發(fā)并應(yīng)用了部分臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)，但存在諸多問(wèn)題，比如數(shù)據(jù)的錄入過(guò)程不方便、用戶(hù)體驗(yàn)缺乏人性化、界面粗糙、電子病例報(bào)告表（eCRF）設(shè)計(jì)可重復(fù)性不高、系統(tǒng)的擴(kuò)展性和兼容性不夠、不能滿(mǎn)足大數(shù)據(jù)管理和分析的要求、沒(méi)有經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的驗(yàn)證監(jiān)管、不符合國(guó)際臨床數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化的要求等。因此積極推進(jìn)設(shè)計(jì)一款符合我國(guó)國(guó)情的臨床試驗(yàn)信息化管理系統(tǒng)（clinical trial management systems，CTMS）勢(shì)在必行。CTMS在構(gòu)建和功能需求設(shè)置探討如下。

1藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)管理需求

1.1研究者資質(zhì)管理

確保參與試驗(yàn)人員具有相應(yīng)資質(zhì)且經(jīng)過(guò)培訓(xùn)是控制臨床試驗(yàn)質(zhì)量的首要因素[3]。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和申辦方需要查閱授權(quán)表，多次核對(duì)研究人員GCP培訓(xùn)資質(zhì)工作權(quán)限。使用CTMS對(duì)研究人員權(quán)限信息化管理，方便快捷。當(dāng)試驗(yàn)中需要增加新的研究者時(shí)，主要研究者只需要通過(guò)系統(tǒng)完成授權(quán)。CTMS與研究人員的電子簽名相結(jié)合，電子簽名與授權(quán)相結(jié)合，實(shí)現(xiàn)臨床全流程的權(quán)限和追蹤管理。

1.2審查流程管理

目前申辦者向臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)提交的資料雖然有電子資料，但多以紙質(zhì)材料為主。藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室（簡(jiǎn)稱(chēng)機(jī)構(gòu)辦）同時(shí)監(jiān)管所有科室多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，難免會(huì)因人員有限，出現(xiàn)接收、審閱、反饋不及時(shí)，延緩試驗(yàn)進(jìn)程，降低審查效率。CTMS實(shí)現(xiàn)立項(xiàng)和倫理審查的在線(xiàn)申請(qǐng)，受理、審查、決議等流程電子程序化[4]，既取代大量審查過(guò)程中的紙質(zhì)文件，又可以提高臨床試驗(yàn)審批效率。

1.3試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)管理

臨床試驗(yàn)經(jīng)費(fèi)是開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)活動(dòng)的重要條件，是藥物臨床試驗(yàn)賴(lài)以進(jìn)行的重要物質(zhì)基礎(chǔ)之一[5]。因?yàn)榕R床試驗(yàn)檢查和檢驗(yàn)項(xiàng)目是免費(fèi)的，試驗(yàn)結(jié)束后，需申辦方、研究者、機(jī)構(gòu)辦各方人員反復(fù)核算，增加工作量。臨床試驗(yàn)過(guò)程涉及的每個(gè)流程定價(jià)信息都在CTMS中預(yù)先設(shè)置，方案執(zhí)行過(guò)程是一個(gè)經(jīng)費(fèi)使用的過(guò)程，系統(tǒng)可以根據(jù)執(zhí)行情況自動(dòng)計(jì)算應(yīng)付費(fèi)用，也可以計(jì)算受試者補(bǔ)償費(fèi)和研究人員勞務(wù)費(fèi)，CTMS確保費(fèi)用核算快速而準(zhǔn)確。

2臨床試驗(yàn)流程管理需求

2.1試驗(yàn)流程整合

在傳統(tǒng)的紙質(zhì)試驗(yàn)流程中，一般先由醫(yī)生從受試者處采集必要的信息記錄在原始紙質(zhì)病歷上，經(jīng)臨床研究協(xié)調(diào)員（clinical research coordinator，CRC）謄抄到CRF或轉(zhuǎn)錄到eCRF中;數(shù)據(jù)管理人員基于已錄入完成EDC系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)管理，以供后續(xù)統(tǒng)計(jì)分析[6]。這樣各部門(mén)間相對(duì)獨(dú)立的工作方式使得整個(gè)試驗(yàn)流程被分割，尤其是對(duì)于多中心的研究，研究過(guò)程中各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)時(shí)的信息交流、數(shù)據(jù)核查監(jiān)管難以實(shí)現(xiàn)，出現(xiàn)人為的偏差時(shí)難以及時(shí)有效處理。CTMS應(yīng)能夠與醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）、實(shí)驗(yàn)室信息管理系統(tǒng)（laboratory information management system，LIS）等系統(tǒng)的接口對(duì)接，電子數(shù)據(jù)采集后端錄入變成了前端床邊數(shù)據(jù)采集，系統(tǒng)自動(dòng)生成eCRF和供統(tǒng)計(jì)分析的SAS數(shù)據(jù)包，無(wú)需人工錄入，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程質(zhì)控和管理臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.2受試者管理

Ⅰ期臨床試驗(yàn)受試者主要招募的是健康成年人。部分受試者為順利入組，篩選時(shí)有違規(guī)行為，例如冒用他人身份、代做胸片、代采血等。由于Ⅰ期臨床試驗(yàn)過(guò)程，病房是封閉的，觀察時(shí)間長(zhǎng)的項(xiàng)目，受試者會(huì)感到無(wú)聊、煩躁，導(dǎo)致依從性降低[7]。有的臨床試驗(yàn)為避免交叉感染，受試者不允許去其他病房，受試者依從性差影響試驗(yàn)?；谏鲜銮闆r，CTMS 應(yīng)能夠在篩選過(guò)程的各個(gè)環(huán)節(jié)通過(guò)身份識(shí)別，檢查有無(wú)重復(fù)參加試驗(yàn)、身份信息真假等[8]。還可以通過(guò)腕帶掃描等信息確保各項(xiàng)檢查數(shù)據(jù)與受試者信息關(guān)聯(lián)。

受試者隨訪管理中，如果受試者訪視超窗頻率高，會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果判定造成影響，降低試驗(yàn)質(zhì)量。部分試驗(yàn)可能短時(shí)間入組人數(shù)多，隨訪時(shí)間長(zhǎng)，研究者或者CRC通過(guò)人工計(jì)算受試者的訪視時(shí)間，耗時(shí)又易出錯(cuò)，導(dǎo)致受試者訪視超窗。在信息化系統(tǒng)中，試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，研究者可提前設(shè)置好訪視的周期，當(dāng)有受試者入組信息進(jìn)入系統(tǒng)時(shí)，可自動(dòng)計(jì)算該受試者隨訪時(shí)間，并給予相應(yīng)提醒[9]。

2.3試驗(yàn)用藥品管理

試驗(yàn)用藥品管理是藥物臨床試驗(yàn)管理的核心，流程主要涉及入庫(kù)、庫(kù)存管理、發(fā)放、回收[10]。在藥物的入庫(kù)過(guò)程中，人工操作效率低，需要手工填寫(xiě)各種紙質(zhì)文件，記錄缺失或錯(cuò)誤難以避免。庫(kù)存管理采用人工盤(pán)點(diǎn)效率低，工作量大，費(fèi)事且繁瑣。研究進(jìn)行期間，還有可能因人為核對(duì)不仔細(xì)導(dǎo)致藥物發(fā)放錯(cuò)誤。使用CTMS，接收試驗(yàn)用藥物時(shí)，將其批號(hào)、數(shù)量、效期等基本信息錄入，還可以上傳藥物運(yùn)輸途中和儲(chǔ)存管理過(guò)程的溫濕度監(jiān)控記錄。庫(kù)存管理過(guò)程中可實(shí)時(shí)監(jiān)控藥物現(xiàn)狀，如遇效期將近或數(shù)量不足等情況及時(shí)給予提醒。藥物發(fā)放時(shí)研究者打印電子處方并簽字，藥品管理員的人機(jī)核對(duì)，減少人為錯(cuò)誤。通過(guò)該系統(tǒng)使藥物入庫(kù)、盤(pán)點(diǎn)、發(fā)放、回收等步驟迅速而準(zhǔn)確，且整個(gè)藥物流通過(guò)程在監(jiān)控之中，能夠及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題并得到相應(yīng)處理。

2.4生物樣品管理

Ⅰ期臨床試驗(yàn)涉及生物樣本的采集。依照試驗(yàn)方案嚴(yán)格執(zhí)行采樣、預(yù)處理、分裝、暫存、轉(zhuǎn)運(yùn)、檢測(cè)等環(huán)節(jié)。傳統(tǒng)的樣品采集工作是由人工來(lái)核對(duì)采集管、凍存管和受試者信息。采血時(shí)要在規(guī)定時(shí)間完成操作，并且需要人為提醒時(shí)間。數(shù)據(jù)記錄和轉(zhuǎn)抄都是手工完成，這對(duì)試驗(yàn)相關(guān)人員操作的精準(zhǔn)度、熟練度和配合程度要求極高，尤其是樣本采集較密集的時(shí)間段內(nèi)，每個(gè)步驟都做到精準(zhǔn)把控相對(duì)困難[11]。CTMS應(yīng)該能借助標(biāo)簽等自動(dòng)核對(duì)受試者信息、根據(jù)給藥時(shí)間自動(dòng)計(jì)算采血時(shí)間并語(yǔ)音提示，研究護(hù)士采血時(shí)能夠通過(guò)系統(tǒng)精準(zhǔn)記錄當(dāng)時(shí)狀況。樣品交接、離心、分裝、轉(zhuǎn)移、暫存等步驟按照預(yù)先設(shè)置的時(shí)間順序完成，當(dāng)出現(xiàn)違反設(shè)定操作時(shí)，CTMS能語(yǔ)音提示。電子化系統(tǒng)會(huì)降低出錯(cuò)率，防止遺漏環(huán)節(jié)，精確追蹤全程，優(yōu)化實(shí)驗(yàn)人員的配置，提高方案依從性和試驗(yàn)效率。

2.5角色安全管理

藥品注冊(cè)的審評(píng)審批主要是依靠臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)報(bào)告，所以臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)必須真實(shí)。新藥從基礎(chǔ)研究開(kāi)始到獲得審批上市，歷時(shí)長(zhǎng)且花費(fèi)高，其中用于臨床試驗(yàn)大概占據(jù)70%的研發(fā)時(shí)間及費(fèi)用[12]。紙質(zhì)CRF和一些數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)缺少可靠的保護(hù)措施，接觸人員有意或者無(wú)意改動(dòng)了數(shù)據(jù)，均會(huì)影響數(shù)據(jù)真實(shí)性。臨床試驗(yàn)電子化信息系統(tǒng)有人員權(quán)限管理，操作中可以通過(guò)賬號(hào)、指紋識(shí)別、電子簽名等技術(shù)實(shí)現(xiàn)授權(quán)操作，并留痕，保證操作的合規(guī)性和數(shù)據(jù)的安全性[13]。CTMS通過(guò)角色授權(quán)實(shí)現(xiàn)機(jī)構(gòu)辦管理臨床試驗(yàn)、研究者完成試驗(yàn)、申辦方在線(xiàn)瀏覽試驗(yàn)進(jìn)程和遠(yuǎn)程監(jiān)查。

2.6對(duì)接醫(yī)院信息系統(tǒng)

臨床試驗(yàn)中很多篩查和安全性指標(biāo)由醫(yī)院的HIS、LIS、醫(yī)學(xué)影像存檔與通訊系統(tǒng)（picture archiving and communication systems，PACS）等系統(tǒng)提供。目前國(guó)內(nèi)絕大部分EDC系統(tǒng)是與醫(yī)院的其他系統(tǒng)彼此相互獨(dú)立，受試者相關(guān)的檢驗(yàn)檢查數(shù)據(jù)需要試驗(yàn)結(jié)束后手動(dòng)謄抄到CRF或其他報(bào)告中，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，增加出錯(cuò)概率。實(shí)現(xiàn)CTMS與HIS、LIS等系統(tǒng)的數(shù)據(jù)對(duì)接，大量臨床數(shù)據(jù)采集工作將實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，避免二次化重復(fù)錄入，保證臨床試驗(yàn)原始數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性和嚴(yán)謹(jǐn)性[14]。受試者合并用藥和不良事件也可以通過(guò)系統(tǒng)查詢(xún)。

3 GCP數(shù)據(jù)管理需求

多中心臨床研究，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，紙質(zhì)的CRF表等文件在轉(zhuǎn)運(yùn)、保存、核查等過(guò)程中容易遺失，影響數(shù)據(jù)完整性。由于人工謄抄CRF表工作量大，筆跡識(shí)別不清等，容易出錯(cuò)，影響數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性。數(shù)據(jù)核查時(shí)，紙質(zhì)CRF表存在問(wèn)題時(shí)還需要與原始記錄核對(duì)，效率低下。各試驗(yàn)研究中心匯總數(shù)據(jù)傳輸不同步，獲得數(shù)據(jù)時(shí)效性差，數(shù)據(jù)管理費(fèi)用高。eCRF能最大限度保留現(xiàn)有的工作習(xí)慣[15]并提高臨床試驗(yàn)效率和質(zhì)量。CTMS應(yīng)具有人性化的錄入界面，當(dāng)輸入內(nèi)容不符合設(shè)置屬性要求時(shí)及時(shí)提醒，且錄入兩次數(shù)據(jù)應(yīng)相對(duì)獨(dú)立，系統(tǒng)能識(shí)別兩次數(shù)據(jù)輸入，進(jìn)行自動(dòng)校驗(yàn)，出現(xiàn)不同時(shí)能生成變量列表以供相關(guān)人員核查。所有修改的數(shù)據(jù)和原數(shù)據(jù)以及修改人、修改日期、原因等都應(yīng)作為痕跡自動(dòng)保存在計(jì)算機(jī)自動(dòng)生成的文件里，該文件不能修改[16]。審核人員通過(guò)CTMS可以溯源數(shù)據(jù)并查詢(xún)到數(shù)據(jù)處理的痕跡。CTMS應(yīng)建立與Med DRA醫(yī)學(xué)辭典和世界衛(wèi)生組織藥物詞典等的對(duì)接，以與國(guó)際通用標(biāo)準(zhǔn)接軌。系統(tǒng)應(yīng)能從eCRF自動(dòng)產(chǎn)生臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫(kù)，同時(shí)可將需要分析的數(shù)據(jù)導(dǎo)出到統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)中。

我國(guó)的GCP對(duì)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理提出了一些原則要求，但我國(guó)在藥物臨床試驗(yàn)信息化管理方面程度不高，臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)管理質(zhì)量良莠不齊，進(jìn)而影響到新藥有效性和安全性的客觀科學(xué)評(píng)價(jià)。國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)中電子化數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用尚處于起步階段，希望通過(guò)對(duì)臨床試驗(yàn)過(guò)程信息化管理的探討，為建立符合國(guó)情、滿(mǎn)足GCP要求的臨床試驗(yàn)信息化管理系統(tǒng)提供支持。

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（收稿日期：2019-11-01? 本文編輯：孟慶卿）