肝臟纖維化指數(shù)對(duì)原發(fā)性肝癌患者外科治療后生存狀況的影響

孫振芝

我國(guó)是乙肝大國(guó)，其病情發(fā)展有“肝炎-肝硬化-肝癌三部曲”之說(shuō)，肝癌同時(shí)也是我國(guó)最常見(jiàn)的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，發(fā)病率及病死率均較高，手術(shù)切除是其主要治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量及預(yù)后，故探討肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素具有重要意義。以往有學(xué)者認(rèn)為肝癌患者的肝硬化程度可影響其術(shù)后的遠(yuǎn)期生存率，肝纖維化指數(shù)（fibroindex，F(xiàn)I）是一種針對(duì)慢性乙肝患者的肝纖維化程度的非侵入性診斷指標(biāo)，F(xiàn)I越大提示肝纖維化越嚴(yán)重［1，2］，故可能作為肝癌患者預(yù)后的潛在預(yù)測(cè)指標(biāo)。本研究回顧性分析了2010年1月至2014年12月期間我院收治的行肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者的臨床資料和隨訪結(jié)果，旨在探討FI對(duì)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)價(jià)值，為臨床預(yù)防提供依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選取2010年1月至2014年12月期間我院收治的82例行肝切除術(shù)的原發(fā)性肝癌患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)前后的病理結(jié)果及其他檢查均證實(shí)為原發(fā)性肝細(xì)胞癌；②Child?Pugh分級(jí)為A或B級(jí)，擇期行肝切除術(shù)；③臨床病理資料完整可靠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前合并泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)感染或腹膜炎等；②接受放療、化療或經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞；③在圍術(shù)期因肝性腦病、感染性休克、膽瘺等并發(fā)癥出現(xiàn)死亡者；④失訪者；⑤急診行肝癌根治術(shù)。本研究所有患者均簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療及隨訪 所有患者均接受肝部分切除術(shù)，出院后定期進(jìn)行門(mén)診或電話隨訪，術(shù)后半年內(nèi)每個(gè)月復(fù)查1次，半年到2年期間每3個(gè)月復(fù)查1次，2年后每半年復(fù)查1次，復(fù)查內(nèi)容包括甲胎蛋白（AFP）、肝功能、肝臟影像學(xué)檢查及胸部X片，以術(shù)后復(fù)發(fā)或死亡為研究終點(diǎn)，截止至2016年8月。復(fù)發(fā)的定義是指以影像學(xué)檢查為標(biāo)準(zhǔn)，包括肝臟B超、CT、MRI、胸部X片、PET?CT等陽(yáng)性。

1.2.2 術(shù)前FI的計(jì)算及分組 參考以往研究［1］報(bào)道，收集患者的年齡、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）、血小板（PLT）計(jì)數(shù)、透明質(zhì)酸（HA），首先計(jì)算判斷肝纖維化程度超過(guò)S3的方程：D=1.678×ln（年齡）+1.177×ln（GGT）-1.786×ln（PLT）+1.019×ln（HA）?6.29，然后代入FI的計(jì)算公式中：FI=10×eD/（1+eD）。以5.4為臨界值，將患者分為高纖維化程度組（FI＞5.4，n=45）和低纖維化程度組（FI≤5.4，n=37）。

1.2.2 資料收集 收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、乙肝兩對(duì)半情況、乙肝病毒（HBV）DNA、甲胎蛋白異質(zhì)梯 L3（AFP?L3）、Child?Pugh 分級(jí)、FI等術(shù)前基線資料，手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、輸血情況、肝門(mén)阻斷時(shí)間、肝硬化結(jié)節(jié)直徑等手術(shù)資料，腫瘤最大徑、癌灶數(shù)目、有無(wú)脈管瘤栓、組織學(xué)分化程度、切緣情況等腫瘤相關(guān)資料，術(shù)后有無(wú)肝功能不全、HBV DNA水平、有無(wú)行介入治療。

1.3 觀察指標(biāo)

收集兩組患者的性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、高血壓、糖尿病、高脂血癥、腦卒中、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、腎功能不全、外周血管疾病、陳舊性心肌梗死等基礎(chǔ)疾病、3周內(nèi)有無(wú)急性心肌梗死（AMI）病史、既往有無(wú)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）史與CABG手術(shù)史、紐約心臟協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、左心射血分?jǐn)?shù)（LVEF）、心律失常、病變血管等基線資料，移植血管數(shù)量、左乳內(nèi)動(dòng)脈、橈動(dòng)脈的使用率等術(shù)中資料，以及機(jī)械通氣總時(shí)間、ICU停留時(shí)間、術(shù)后引流量、是否使用主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏器（IABP）、體外膜肺氧合（EC?MO）、氣管切開(kāi)、是否進(jìn)行二次手術(shù)、是否出現(xiàn)心跳驟停、腎衰、腦卒中、圍手術(shù)期死亡等術(shù)后資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理，采用Kaplan?Meier法計(jì)算兩組患者的無(wú)瘤生存率（DFS），并采用log?rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用單因素與多因素Cox回歸分析影響術(shù)后復(fù)發(fā)的有關(guān)危險(xiǎn)因素。以P＜0.05視為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者術(shù)后無(wú)瘤生存率比較

隨訪結(jié)果表明，全部患者的1、3、5年的DFS為79.7%、68.2%、32.7%。其中高肝纖維化組、低肝纖維化組的1、3、5年的DFS分別為69.8%、32.5%、21.6%與93.8%、45.3%、45.3%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.296，P＜0.05）。

2.2 單因素與多因素Cox回歸分析結(jié)果

以是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)作為因變量，根據(jù)表1對(duì)自變量進(jìn)行賦值，單因素Cox回歸分析結(jié)果表明術(shù)前 AFP?L3、Child?Pugh 分級(jí)、FI、腫瘤最大徑、癌灶數(shù)目、脈管瘤栓、組織學(xué)分化程度、切緣情況、術(shù)后肝功能不全等是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。將表2中P＜0.10的因素代入多因素Cox回歸分析模型中，結(jié)果表明術(shù)前AFP?L3≥10%、FI＞5.4、有脈管瘤栓及術(shù)后肝功能不全是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

3 討論

術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)是影響原發(fā)性肝癌患者生存狀況的重要因素，故探討其術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素具有重要的臨床意義，也是臨床研究的一大熱點(diǎn)，但以往的多數(shù)研究較少關(guān)注肝纖維化程度對(duì)復(fù)發(fā)的影響，未將FI或類似指標(biāo)納入到研究中。肝硬化是肝纖維化發(fā)展而來(lái)的病理狀態(tài)，肝組織活檢是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但穿刺活檢屬于有創(chuàng)操作，具有潛在的風(fēng)險(xiǎn)，故在術(shù)前難以實(shí)施，且取樣的誤差也可能影響結(jié)果的可靠性。對(duì)此，近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外的諸多學(xué)者開(kāi)始尋找可較好反映肝硬化程度的無(wú)侵犯性診斷標(biāo)準(zhǔn)。張文勝等［1］根據(jù)肝纖維化程度設(shè)定≥S2、≥S3、S4等不同判別終點(diǎn)，并記錄性別、年齡、血常規(guī)、血生化、凝血、HBV病毒載量、血清纖維化標(biāo)志物等26項(xiàng)臨床和實(shí)驗(yàn)室常用指標(biāo)，單因素分析和多因素logistics回歸分析篩選出獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，以此構(gòu)建了包括年齡、PLT、GGT、HA這四項(xiàng)指標(biāo)的模型，ROC曲線表明FI判別S4的ROC曲線下面積（AUC）為0.872，以積分5.4為臨界值，診斷的敏感性83.0%，特異性75.0%，且將其應(yīng)用于驗(yàn)證組，發(fā)現(xiàn)其與模型組的AUC比較無(wú)顯著差異，診斷效率相近，故該模型具有敏感、準(zhǔn)確、可重復(fù)性高等優(yōu)點(diǎn)，可在一定程度上替代活檢來(lái)監(jiān)測(cè)慢性乙肝患者的肝纖維化程度的變化。Ichino等［3］報(bào)道一種纖維硬度指數(shù)（Fibro?Stiffness index），包括包括肝硬度測(cè)量（LSM）、血小板計(jì)數(shù)和凝血酶原時(shí)間。在評(píng)估組和驗(yàn)證組中，F(xiàn)≥2、F≥3和F=4時(shí)，纖維硬度指數(shù)的準(zhǔn)確性最高。纖維硬度指數(shù)與血清透明質(zhì)酸水平相結(jié)合可提高F=4的診斷性能。

表1 自變量的賦值說(shuō)明

表2 單因素與多因素Cox回歸分析結(jié)果

本研究同樣采用該模型來(lái)評(píng)估肝癌患者的肝纖維化程度，由于肝硬化的病情發(fā)展具有時(shí)間依賴性，故年齡可預(yù)測(cè)肝硬化的嚴(yán)重程度；血小板生成素可隨著肝硬化病情的加重而逐漸減少，且脾功能亢進(jìn)也增加了PLT在脾臟中的破壞，故血PLT計(jì)數(shù)也可反映肝硬化的程度；GGT是公認(rèn)的反應(yīng)肝硬化的重要指標(biāo)，且其預(yù)測(cè)的效果與ALT、AST、膽紅素等指標(biāo)水平無(wú)關(guān)；血HA水平是與肝纖維化分期最相關(guān)的指標(biāo)之一，采用該指標(biāo)可有效降低肝活檢的應(yīng)用率［4］。將這四個(gè)指標(biāo)來(lái)計(jì)算FI值可較好地反映患者的肝功能、病程、血細(xì)胞的生成、ECM代謝等，故更加準(zhǔn)確地反映肝纖維化的發(fā)展過(guò)程。本研究結(jié)果表明高肝纖維化組1、3、5年的DFS分別為69.8%、32.5%、21.6%，顯著低于低肝纖維化組的93.8%、45.3%、45.3%（P＜0.05）。單因素與多因素Cox回歸分析表明術(shù)前FI＞5.4是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，F(xiàn)I＞5.4除了反映機(jī)體存在較為嚴(yán)重的肝硬化外，還提示患者可能有較嚴(yán)重的免疫功能異常，肝癌細(xì)胞微環(huán)境的免疫功能降低也可能促進(jìn)了其出現(xiàn)免疫逃逸，從而增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFP?L3≥10%、有脈管瘤栓及術(shù)后肝功能不全同樣也是患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。AFP是一種來(lái)自胚胎肝細(xì)胞的單鏈糖蛋白，其糖鏈結(jié)構(gòu)存在一定的異質(zhì)性，AFP?L3可與小扁豆凝集素（LCA）結(jié)合，是肝癌細(xì)胞特有的一種類型，其糖鏈結(jié)構(gòu)與肝臟良性疾病所產(chǎn)生的AFP糖鏈結(jié)構(gòu)有明顯差異，與原發(fā)性肝癌息息相關(guān)，與總AFP水平比較，計(jì)算AFP?L3占總AFP水平的百分比（AFP?L3%）不僅在肝細(xì)胞癌的早期診斷方面具有更高的特異度，且還能作為腫瘤進(jìn)展、局部復(fù)發(fā)以及判斷患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)［5?7］，對(duì)肝癌的診治價(jià)值更大，故近年來(lái)應(yīng)用范圍越來(lái)越廣泛，多個(gè)研究［8，9］均表明手術(shù)前后的血清AFP?L3%與腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移之間均呈正相關(guān)，而手術(shù)前后的血清AFP水平與腫瘤復(fù)發(fā)之間缺乏明確的相關(guān)性。本研究也證實(shí)術(shù)前AFP?L3占全部AFP的10%以上更能提示患者術(shù)后有較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是＜10%者的8.532倍，故在條件允許情況下，臨床上手術(shù)前后不僅要復(fù)查血AFP水平，還重點(diǎn)觀察AFP?L3%。目前認(rèn)為脈管瘤栓是肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的起始階段，提示患者可能存在微血管侵犯，而國(guó)內(nèi)外的研究［10，11］均提示微血管侵犯是肝癌患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這可能是由于一旦出現(xiàn)腫瘤微轉(zhuǎn)移，其手術(shù)則難以達(dá)到根治性切除的效果。王黎明等［12］在控制手術(shù)相關(guān)的危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)脈管瘤栓、術(shù)后肝功能不全都是影響肝細(xì)胞癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究多因素Cox回歸分析模型結(jié)果同樣表明術(shù)后肝功能不全可明顯提高患者術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率，是肝功能正常者的4.123倍，這可能是由于肝功能降低導(dǎo)致全身免疫力下降，增加了復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)［13］。張一超等［14］研究表明肝硬化合并肝癌患者的免疫功能下降較單純肝癌患者更為明顯，故改善肝癌患者機(jī)體免疫功能、重建機(jī)體防御系統(tǒng)是其重要的治療措施。Mizuguchi等［15］研究表明術(shù)后出現(xiàn)并發(fā)癥是肝癌患者無(wú)復(fù)發(fā)生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示肝功能仍然是患者預(yù)后的主要影響因素之一。

綜上所述，術(shù)前FI＞5.4是原發(fā)性肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)患者的預(yù)后具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。