外用米諾環(huán)素引起急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎1例及分析

吳漫 柳毅 徐興祥

急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(acute eosinophilic pneumonia，AEP)是一種罕見的米諾環(huán)素治療并發(fā)癥。自Allen于1989年報告第一例AEP病例以來，PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫中僅報告了200多例AEP患者。據(jù)《美國醫(yī)學(xué)會雜志》在駐伊拉克士兵中的一項調(diào)查發(fā)現(xiàn)，AEP的發(fā)病率為9.1/10萬[1]。而由米諾環(huán)素引起的急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的有關(guān)報道，搜索國內(nèi)數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)僅有2例，且并未發(fā)現(xiàn)因為外用米諾環(huán)素引起AEP。而國外數(shù)據(jù)庫中，也只有20多例米諾環(huán)素導(dǎo)致AEP的病例報道?，F(xiàn)將我科收治的1例外用米諾環(huán)素相關(guān)性AEP患者報告如下，希望對本病引起重視，以便早期治療。

病例資料

患者，女性，17歲，因“發(fā)熱、咳嗽、咳痰3天”入院?；颊?天前由于受涼后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39.0℃，咳嗽、咳痰，呈黃膿痰，量多，不易咳出，伴有畏寒，無咯血及其他特殊不適，于2018年8月1日擬“肺部感染”收住我院呼吸內(nèi)科。既往患者1周前因痤瘡予以米諾環(huán)素外用，有“過敏性鼻炎”病史，具體不詳。輔助檢查：2018年7月30日急診血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)14.82×109/L，中性粒細(xì)胞百分比77.40%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比1.70%，血紅蛋白128g/L，C反應(yīng)蛋白30.65mg/L，血小板計數(shù)271×109/L；診療經(jīng)過：入院后完善相關(guān)檢查：于2018年8月1日我院胸部CT示：“兩肺多發(fā)團(tuán)狀滲出影”；2018年8月1日急診血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)10.75×109/L，中性粒細(xì)胞百分比64.70%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比11.30%，血紅蛋白117g/L ，C反應(yīng)蛋白112.23mg/L，血小板計數(shù)254×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值1.22×109/L；白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞下降，嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行性升高，痰培養(yǎng)陰性。入院診斷：急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎。治療及預(yù)后：治療給予甲強(qiáng)龍40mg/d靜滴，治療一周后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。患者復(fù)查于2018年9月7日門診血常規(guī)：白細(xì)胞總數(shù)7.61×109/L，中性粒細(xì)胞百分比42.20%，嗜酸性粒細(xì)胞百分比18.80%，血紅蛋白126g/L，C反應(yīng)蛋白0.499mg/L，血小板計數(shù)326×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞絕對值1.43×109/L；肝腎功能電解質(zhì)基本正常。肺功能：肺通氣功能輕度減低(阻塞性)，殘氣總比正常，彌散功能輕度減退，外周氣道阻力增高，中央氣道阻力增高；支氣管舒張試驗陽性(吸入萬托林后FEV1/FVC=83.6%，F(xiàn)EV1改善21.2%，絕對值大于200mL，中央氣道阻力恢復(fù)正常，外周阻力明顯下降)；2018年9月7日呼出氣一氧化氮測定報告：呼氣NO濃度均值：132ppd(提示嗜酸性氣道炎癥)；2018年9月7日胸部CT：右肺上葉及下葉斑片樣結(jié)節(jié)影。

圖1 2018-08-01兩肺多發(fā)團(tuán)狀滲出影 圖2 2018-09-07治療后肺部情況

討 論

本例患者外用治療痤瘡的米諾環(huán)素一周后，出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，外周血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞輕度升高，嗜酸性粒細(xì)胞進(jìn)行性升高，痰培養(yǎng)陰性，肺功能為輕度阻塞性通氣功能障礙伴彌散功能減低，支氣管舒張試驗陽性。胸部CT提示兩肺多發(fā)團(tuán)狀滲出影。予以停藥并立即給予甲強(qiáng)龍40mg/d靜滴治療后，未用抗生素治療，患者癥狀及體征明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)熱，咳嗽、咳痰癥狀改善，白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、C反應(yīng)蛋白降至正常，嗜酸性粒細(xì)胞繼續(xù)進(jìn)行性升高。米諾環(huán)素主要用于對本品敏感的病原體引起的泌尿道、呼吸道、皮膚軟組織等感染。外用米諾環(huán)素引起AEP雖罕見，但后果嚴(yán)重，現(xiàn)就該病例進(jìn)行分析。

急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎(AEP)是一種以肺組織被嗜酸性粒細(xì)胞明顯浸潤為特征的疾病，其早期臨床表現(xiàn)，與社區(qū)獲得性肺炎(CAP)和急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)相類似。因此早期很難與普通肺炎等相鑒別，這可能導(dǎo)致誤診或延誤診斷。其沒有性別和年齡差異，以青年患者多見。臨床上，它主要表現(xiàn)為急性發(fā)熱，呼吸困難，低氧血癥，雙肺爆裂音，血嗜酸性粒細(xì)胞充滿肺組織、可有胸腔積液及胸片提示雙肺彌漫性浸潤影，并伴有嚴(yán)重呼吸衰竭的患者需要機(jī)械通氣。盡管一些AEP是自發(fā)性的，現(xiàn)已知吸煙，環(huán)境或職業(yè)性粉塵暴露，毒素吸入和藥物感染等原因可引起AEP。目前發(fā)現(xiàn)，超過300種藥物會引起AEP，而抗感染藥物和非甾體類抗炎藥是最常見的誘發(fā)因素,如達(dá)托霉素，四環(huán)素，復(fù)方磺胺甲惡唑和布洛芬等藥物[2]。而米諾環(huán)素是一種半合成的四環(huán)素類廣譜抗生素，其抗菌作用在四環(huán)素類抗生素中作用較強(qiáng)。它對革蘭氏陽性菌有很強(qiáng)的殺菌作用，包括耐四環(huán)素的金黃色葡萄球菌、鏈球菌等，可用于治療皮膚軟組織感染。然而，該類藥具有高脂溶性并且易于滲透到許多組織和體液中，例如甲狀腺、肺、腦和前列腺等組織。潛在的不良反應(yīng)可引起血液系統(tǒng)中的嗜酸性粒細(xì)胞增多。研究表明，在正常情況下，急性嗜酸性細(xì)胞性肺炎的病理生理機(jī)制被認(rèn)為與抗原免疫有關(guān)，嗜酸性粒細(xì)胞主要在組織(包括呼吸道，胃腸道和下泌尿生殖道)中積聚?？紤]外用米諾環(huán)素引起急性嗜酸性粒細(xì)胞肺炎的具體原因如下：由于米諾環(huán)素具有高親脂性，有極好的組織滲透性，能廣泛分布于身體各組織及體液中，外用米諾環(huán)素通過皮膚黏膜屏障滲透到肺組織中，肺組織中含有一種復(fù)雜的脂蛋白，主要成分為棕櫚酰卵磷脂(DPPC)和表面活性物質(zhì)結(jié)合蛋白(SP)，分布于肺泡表面，在肺泡積累到一定程度后；(1)通過磷脂類物質(zhì)在細(xì)胞內(nèi)沉積引起肺組織損傷(2)外來分子與脂蛋白相結(jié)合引起抗原的表達(dá)，引起自身抗體產(chǎn)生，導(dǎo)致肺局部的免疫反應(yīng)，損傷上皮細(xì)胞并同時引起炎癥[3]；(3)外用米諾環(huán)素引起的過敏反應(yīng)，該過程可以刺激輔助性T(Th2)淋巴細(xì)胞的積累并依次釋放白細(xì)胞介素IL-5。IL-5促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞的產(chǎn)生，并通過各種機(jī)制進(jìn)一步將嗜酸性粒細(xì)胞遷移至肺泡。此外，肺泡巨噬細(xì)胞產(chǎn)生嗜酸性粒細(xì)胞活化趨化因子，進(jìn)一步促進(jìn)嗜酸性粒細(xì)胞向肺部的積聚[4]，這導(dǎo)致細(xì)胞和/或上皮細(xì)胞的損傷[2,5-6]，因此肺部并發(fā)癥通常需要至少一周。本例患者剛好應(yīng)用米諾環(huán)素一周后出現(xiàn)相應(yīng)癥狀。另外本例患者為外用米諾環(huán)素引起AEP，而大多病例報道為口服米諾環(huán)素引起AEP，其不同在于米諾環(huán)素口服后能迅速被吸收，不受食物的影響，血藥濃度高，半衰期長，脂溶性高，殺菌能力強(qiáng)，能完全從尿道中排除，因此該藥具有高效、廣譜、速效、長效、口服吸收快的特點。而外用主要通過皮膚吸收，存在吸收面積、厚度、使用時間不同，且具有光敏感性，因此其劑量相比口服并不嚴(yán)格按照標(biāo)準(zhǔn)劑量使用，吸收方式、起效及作用時間存在差異，在肺組織積累的含量不同，引起AEP的嚴(yán)重程度也會有所不同，同時因米諾環(huán)素大多為口服用藥，故病例報道也相對外用藥要多見。

除上述已知情況外，有文獻(xiàn)報道AEP的性別、雌激素以及年齡方面可能存在差異[7]。大多數(shù)患者引起藥物相關(guān)性的AEP為男性，這意味著AEP可能與性別有關(guān)。最新研究證據(jù)表明，雌激素可能在AEP中產(chǎn)生影響[8]，除男性占主導(dǎo)地位外，目前研究并未發(fā)現(xiàn)性別對 AEP的發(fā)展產(chǎn)生影響。研究還發(fā)現(xiàn)，藥物相關(guān)性AEP的患者多為老年人，這可能是與肺部的基礎(chǔ)疾病或衰老變化等有關(guān)[9-10]。這與已知其沒有性別和年齡差異存在爭議，有可能臨床數(shù)據(jù)不足或因為是藥物引起可能，還需進(jìn)一步研究證實。據(jù)報道，目前沒有任何報道結(jié)果提示米諾環(huán)素引起的 AEP導(dǎo)致死亡，而國外報道的23例米諾環(huán)素導(dǎo)致 AEP的患者，停藥后治療疾病，癥狀大多好轉(zhuǎn)，11例患者接受皮質(zhì)類固醇激素治療，1例患者機(jī)械通氣12 h，1例插管5 d。雖然激素治療AEP的療效尚未確定，但建議盡早在患有嚴(yán)重低氧血癥和進(jìn)行性呼吸衰竭的患者中使用激素。本例患者未接受抗生素治療，予以糖皮質(zhì)激素治療后癥狀明顯改善，無復(fù)發(fā)。以上病例報道數(shù)據(jù)，可能是由于漏報或缺乏臨床醫(yī)生的認(rèn)可，從而導(dǎo)致尚無更多可用數(shù)據(jù)。目前確定AEP的診斷標(biāo)準(zhǔn)是(1)急性發(fā)熱，呼吸困難(病程<1個月)；(2)胸片提示兩肺彌漫性浸潤影；(3)低氧血癥，室內(nèi)空氣下PaO2<60mmHg，SaO2<90%。(4)BALF中嗜酸性粒細(xì)胞>25%(或經(jīng)支氣管鏡肺活檢)；(5)排除已知原因引起嗜酸性粒細(xì)胞肺炎(包括毒物、感染)[11]。許多藥物與急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎有關(guān)，但很少有藥物符合急性嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎的臨床標(biāo)準(zhǔn)。有研究者提議滿足這些標(biāo)準(zhǔn)的患者中產(chǎn)生確診為藥物或毒素誘發(fā)的 AEP，除了有暴露于特定時間內(nèi)有潛在的藥物或毒素引起，排除其他原因引起嗜酸性粒細(xì)胞肺炎，并且在停止使用這些藥物或毒素后臨床癥狀得到改善，治療無復(fù)發(fā)[11]。AEP繼發(fā)于藥物引起，其主要治療方法，停止藥物刺激，如果發(fā)生呼吸衰竭，應(yīng)盡快開始使用皮質(zhì)類固醇激素或輔助通氣。該病例尚未完全符合當(dāng)前的診斷標(biāo)準(zhǔn)。首先患者未再次使用該藥物，也不建議患者繼續(xù)使用，其容易導(dǎo)致藥物過量增加病人的發(fā)病率和死亡率。其次，患者外周血中不超過25%嗜酸性粒細(xì)胞，且考慮患者年齡小未進(jìn)行支氣管肺泡灌洗或肺活檢。這個閾值是美國胸科學(xué)會臨床實踐指南診斷嗜酸性粒細(xì)胞肺疾病所提出[12]。按照這樣嚴(yán)格的界限可能會限制診斷的數(shù)量，影響報告病例數(shù)。臨床上，可以用異常程度代替25%嗜酸性粒細(xì)胞的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行臨床診斷。

最后，臨床若不進(jìn)行重視，米諾環(huán)素的使用可能還會繼續(xù)增加，不管是外用還是口服都可能引起 AEP，這需要提高臨床醫(yī)生對米諾環(huán)素誘發(fā) AEP的認(rèn)識，尤其對于有過 AEP病史的患者應(yīng)盡量避免使用，同時密切監(jiān)測患者血細(xì)胞分析及影像學(xué)檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)，同時，還需要對流行病學(xué)資料完善，發(fā)病機(jī)制，病理生理學(xué)，診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療等方面進(jìn)一步研究，使更多人獲益。