正電子放射性分子顯像劑在老年帕金森病的應(yīng)用進(jìn)展

代玉銀 于丹 趙紅光 林秋玉 李英華

(1吉林大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，吉林 長春 130000；2空軍航空大學(xué)基礎(chǔ)部)

帕金森病(PD)是神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病之一，常見于中老年人，具有高患病率、高致殘率、進(jìn)行性加重、隱襲性、預(yù)后不良等特點(diǎn)，如不及時(shí)治療，將嚴(yán)重限制患者的活動(dòng)能力，影響其生活質(zhì)量，病程晚期因長期臥床而導(dǎo)致患者生存期明顯縮短，常死于肺炎、尿路感染等多種并發(fā)癥。目前我國PD患者約500萬例，占全世界PD患者總數(shù)的50%，70歲以上發(fā)病率為3%～5%，隨著我國人口進(jìn)入老齡化時(shí)代，PD患者數(shù)量將日趨增多〔1～3〕。PD沒有特異的診斷方法，早期臨床癥狀不典型或無癥狀(亞臨床期)，常規(guī)檢查均無異常，主要依靠病史、臨床表現(xiàn)及醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行診斷，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)是對(duì)患者腦組織進(jìn)行病理切片，發(fā)現(xiàn)PD特異性病理改變(lewy小體)，病理活檢屬于有創(chuàng)檢查，取材難度大，易受到取材部位和數(shù)量的影響，患者難以接受，因此急需客觀、敏感、特異的PD診斷方法，而早期診斷顯得尤為重要〔4,5〕。

研究PD病理發(fā)現(xiàn)，患者中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元發(fā)生變性及受損，導(dǎo)致紋狀體內(nèi)多巴胺含量明顯減少，從而引起黑質(zhì)-紋狀體通路內(nèi)的多巴胺能神經(jīng)元支配功能降低，使得膽堿能神經(jīng)元功能相對(duì)加強(qiáng)，患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能障礙等癥狀〔6,7〕。PD病因主要與年齡、基因及環(huán)境因素相關(guān)，相比明顯的運(yùn)動(dòng)癥狀，PD患者還存在PD-CI，如認(rèn)知功能障礙、自主神經(jīng)功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙及嗅覺缺失等，其中典型的認(rèn)知功能障礙(PD-CI)一般先于運(yùn)動(dòng)癥狀出現(xiàn)，是重要的PD非運(yùn)動(dòng)癥狀之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，PD初診患者中24%存在PD-CI，隨著病程進(jìn)展，高于75%的患者最終發(fā)展為PD癡呆(PDD)，因此，對(duì)PD-CI的早期識(shí)別、進(jìn)展評(píng)價(jià)具有深遠(yuǎn)意義〔8～11〕。

臨床精準(zhǔn)診斷離不開分子影像學(xué)的發(fā)展，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像-計(jì)算機(jī)斷層掃描(PET/CT)是目前應(yīng)用廣泛、技術(shù)先進(jìn)的分子影像學(xué)檢測設(shè)備，其融合了PET的功能顯像和CT的結(jié)構(gòu)顯像，實(shí)現(xiàn)了醫(yī)學(xué)影像學(xué)從單純的解剖結(jié)構(gòu)變化向功能代謝變化的根本性突破。PET提供功能與代謝等分子信息，CT提供精確的解剖位置，通過圖像融合，一次采集既可對(duì)病灶準(zhǔn)確定位，又可對(duì)其定性〔5，12，13〕。PET和CT互相補(bǔ)充，相互印證，具有高特異性、高靈敏度、定位精確等優(yōu)點(diǎn)，PET/CT臨床主要應(yīng)用于腫瘤、炎癥、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管疾病等的診斷及鑒別診斷，在神經(jīng)系統(tǒng)中主要應(yīng)用于PD、阿爾茨海默病(AD)和多系統(tǒng)萎縮癥(MSA)等疾病的診斷〔14,15〕。近年來隨著分子核醫(yī)學(xué)迅速發(fā)展和新型正電子放射性分子顯像劑的不斷研發(fā)，PD早期診斷有了新的突破。針對(duì)PD的正電子放射性分子顯像劑選擇性地與腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)、受體、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等特異性結(jié)合，通過PET/CT顯像，可以在解剖結(jié)構(gòu)變化前，從功能及代謝信息中發(fā)現(xiàn)異常改變，診斷早期甚至亞臨床期疾病，從而進(jìn)行及時(shí)治療。PET/CT檢查無創(chuàng)、快速、特異，在早期診斷PD方面顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢，相對(duì)于病理切片，患者更易于接受〔16,17〕。

1 葡萄糖代謝類顯像劑

18-氟-2-脫氧-D-葡萄糖(18F-FDG)屬于脫氧葡萄糖類似物，是PET/CT顯像中應(yīng)用最廣泛的非特異性正電子放射性分子顯像劑。PD患者PET/CT顯像發(fā)現(xiàn)，大腦中央前回、丘腦、豆?fàn)詈?8F-FDG濃聚，頂、枕部及前額葉運(yùn)動(dòng)區(qū)18F-FDG代謝減低，腦內(nèi)神經(jīng)元變性且部分丟失，突觸功能異常，從而引起葡萄糖攝取減少，臨床研究均證實(shí)了這種異常18F-FDG分布模式的存在，并將其命名為PD相關(guān)葡萄糖代謝模式(PDRP)〔18,19〕。PDRP一般在運(yùn)動(dòng)癥狀異常前2年就已經(jīng)出現(xiàn)，因此PDRP在PD早期診斷中意義重大。通過監(jiān)測18F-FDG 在腦內(nèi)的分布，評(píng)價(jià)不同嚴(yán)重程度的PD-CI患者腦內(nèi)葡萄糖代謝改變情況，對(duì)PD的診斷、治療效果的評(píng)估有一定應(yīng)用價(jià)值〔20〕。

2 多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)分子顯像劑(18F-6-L-FDOPA)

18F-6-L-FDOPA是PET/CT顯像中應(yīng)用比較成熟的一種L-多巴類似物，屬于特異性正電子放射性分子顯像劑，其結(jié)構(gòu)為18F-6-氟-L-多巴。顯像劑注入體內(nèi)后，由于其小分子的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，能夠順利通過血腦屏障(BBB)，參與多巴胺代謝，反映突觸前多巴胺能神經(jīng)元的功能情況。PD患者在18F-FDOPA PET/CT顯像中表現(xiàn)為基底神經(jīng)節(jié)對(duì)18F-FDOPA攝取明顯降低，尤以殼核表現(xiàn)最顯著〔21〕。Harris等〔22〕發(fā)現(xiàn)18F-FDOPA PET/CT可用來監(jiān)測PD的進(jìn)展及其對(duì)治療的反應(yīng),但不能完全反映早期PD多巴胺的丟失情況。對(duì)PD患者實(shí)行18F-FDOPA和18F-FDG聯(lián)合顯像，研究患者認(rèn)知和運(yùn)動(dòng)區(qū)域的功能，發(fā)現(xiàn)大腦初級(jí)運(yùn)動(dòng)皮層中紋狀體攝取18F-FDOPA 和18F-FDG存在區(qū)別，其攝取變化與軀體運(yùn)動(dòng)癥狀相關(guān)聯(lián)〔23,24〕。

3 多巴胺受體分子顯像劑

屬于特異性正電子放射性分子顯像劑，在國外應(yīng)用較廣泛。多巴胺受體分為D1和D2兩種受體，兩種受體又分別包括兩種(D1受體分為D1和D5)和三種亞型(D2受體分為D2、D3、D4)。用放射性核素標(biāo)記經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造和修飾的多巴胺受體激動(dòng)劑或拮抗劑，可與多巴胺受體特異性結(jié)合，從而顯示受體濃聚的部位及數(shù)量。多巴胺D1受體放射性分子顯像劑主要包括11C-SCH23390和11C-NNC112，其與多巴胺D1受體特異性結(jié)合，但同時(shí)與5-羥色胺(HT)2A受體結(jié)合率較高，缺乏選擇性。

近年來多巴胺D2受體分子顯像劑發(fā)展迅速，成為分子核醫(yī)學(xué)的熱點(diǎn)，多巴胺D2受體主要存在于大腦的尾狀核、嗅結(jié)節(jié)和伏隔核等處，與PD密切相關(guān)。目前應(yīng)用較多的多巴胺D2受體分子顯像劑主要有11C-雷氯必利和18F-氟辛普利。11C-雷氯必利與多巴胺D2受體親和力高，與D3受體親和力也高，適合研究錐體外束多巴胺D2/D3受體在腦內(nèi)的表達(dá)。丁苯酰胺類多巴胺受體拮抗劑18F-氟辛普利與多巴胺D2受體特異性結(jié)合且親和力高，在紋狀體及紋狀體外區(qū)域(丘腦、海馬和皮質(zhì)等)濃聚，可監(jiān)測PD患者多巴胺D2 受體的分布和密度，定量評(píng)價(jià)多巴胺D2受體變化，18F-氟辛普利安全有效，適用于紋狀體及紋狀體外區(qū)域的PET/CT顯像，臨床主要用于PD療效監(jiān)測和預(yù)后評(píng)估〔25〕。

多巴胺D2 受體顯像劑還包括氟代乙酯苯并呋喃衍生物和丁酰苯螺環(huán)哌啶酮衍生物。氟代乙酯苯并呋喃衍生物有11C-FLB457和18F-FEBF，11C-FLB457具有納摩爾級(jí)D2 受體親和力，18F-FEBF有較高的靶和非靶比。丁酰苯螺環(huán)哌啶酮衍生物中最有前途的是 N-18F-氟丙基螺哌隆(18F-FPSp)和 N-18F-氟乙基螺哌隆(18F-FESp)，前者與多巴胺D2 受體親和力高于后者，但與5-HT2A受體親和力也高于后者〔26〕。

4 多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)分子顯像劑

DAT是多巴胺能神經(jīng)元突觸前膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，主要功能是以主動(dòng)運(yùn)輸?shù)姆绞綄⒍喟桶分財(cái)z取回突觸前膜，從而調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)元間多巴胺的濃度及數(shù)量。腦內(nèi)DAT數(shù)量的變化可以間接反映腦內(nèi)多巴胺的變化，以DAT為靶向的PET/CT正電子放射性分子顯像劑是PD早期診斷的特異性分子顯像劑，既可以直接反映PD患者DAT分布數(shù)量和功能情況，又可以間接反映多巴胺能神經(jīng)元的完整性。DAT分子顯像劑主要有11C-β-CFT、11C-β-CIT、11C-PE21、18F-β-CFT、18F-β-CIT-FP及18F-FECNT等，臨床應(yīng)用比較多的是11C-β-CFT。11C-β-CFT 可以與DAT特異性結(jié)合，PET/CT顯示尾狀核DAT攝取指數(shù)與發(fā)病年齡、H-Y分級(jí)顯著負(fù)相關(guān)(P<0.05)〔27〕。11C-β-CFT 可以有效鑒別PD患者和正常對(duì)照者，但不能用于PD臨床亞型的鑒別診斷。

Masilamoni等〔28〕在靈長類動(dòng)物模型進(jìn)行的18F-FENCT PET/CT顯像和尸解研究發(fā)現(xiàn)，中腦黑質(zhì)對(duì)18F-FENCT的攝取值與尸解黑質(zhì)得到的免疫組化染色多巴胺能神經(jīng)細(xì)胞計(jì)數(shù)及DAT數(shù)目密切相關(guān)，說明18F-FENCT可間接反映腦內(nèi)黑質(zhì)改變。

5 囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(VMAT)分子顯像劑

VMAT包括兩種亞型VMAT1和VMAT2，VMAT2是突觸末梢內(nèi)囊泡的膜蛋白，主要位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)多巴胺能、去甲腎上腺素能、5-HT能神經(jīng)元內(nèi)，VMAT2能夠?qū)|(zhì)中的多巴胺包裹在囊泡內(nèi)，在神經(jīng)沖動(dòng)到達(dá)時(shí)將其釋放，避免胞質(zhì)中多巴胺過多聚集而導(dǎo)致的神經(jīng)毒性和氧化應(yīng)激，是維持突觸前神經(jīng)元多巴胺穩(wěn)態(tài)的重要因子〔29～32〕。VMAT2與PD發(fā)病密切相關(guān)，可以間接反映多巴胺神經(jīng)元受損程度。VMAT2分子顯像劑目前研究較多的是丁苯那嗪類，主要包括11C-DTBZ、18F-FP-(±)-DTBZ、18F-FE-(±)-DTBZ。11C-DTBZ PET/CT顯示，在腦內(nèi)VMAT2富集區(qū)11C-DTBZ聚集，且不發(fā)生代謝，說明與VMAT2特異性結(jié)合高、穩(wěn)定性好。實(shí)驗(yàn)顯示，18F-FP-(±)-DTBZ和18F-FE-(±)-DTBZ在小鼠腦內(nèi)均具有較高的攝取值，18F-FP-(±)-DTBZ對(duì)VMAT2表現(xiàn)出更高的親和力〔33,34〕。將18F-FP-(±)-DTBZ進(jìn)行手性拆分后得到的18F-AV133〔18F-FP-(+)-DTBZ〕代謝穩(wěn)定性好，與VMAT2特異性結(jié)合且靈敏度更高，有望成為以VMAT2為靶點(diǎn)診斷PD的特異性分子顯像劑〔35,36〕。

早期PD患者通過藥物治療大多可以很好地控制癥狀，因而早期診斷、及時(shí)治療成為患者和醫(yī)生的共同目標(biāo)。近年來隨著分子核醫(yī)學(xué)的快速發(fā)展，神經(jīng)系統(tǒng)正電子放射性分子顯像劑的研發(fā)成為熱點(diǎn)，通過研究腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)代謝及功能的改變，在分子水平特異、準(zhǔn)確地診斷PD成為可能，具有廣闊的應(yīng)用前景，是精準(zhǔn)醫(yī)療發(fā)展的必然趨勢。