蒙藥阿給水提物的抗炎作用及其機(jī)制研究

薛焱 劉欣媛 高洪波 薛永志

中圖分類號(hào) R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2020）12-1425-05

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.12.04

摘 要 目的：研究蒙藥阿給（即冷蒿地上部分）水提物對(duì)小鼠的抗炎作用，并初步探討其作用機(jī)制。方法：取小鼠60只，隨機(jī)分為模型對(duì)照組（水）、阿司匹林組（陽性對(duì)照，0.4 g/kg）和阿給水提物高、中、低劑量組（60.0、30.0、15.0 g/kg，以生藥量計(jì)），每組12只。連續(xù)灌胃給藥5 d后，采用2，4-二硝基氯苯誘導(dǎo)小鼠耳腫脹;另取小鼠60只，同法分組并給藥后，采用角叉菜膠誘導(dǎo)小鼠足腫脹;計(jì)算小鼠耳腫脹度、腫脹抑制率以及足腫脹率，評(píng)價(jià)阿給水提物的抗炎作用。取小鼠角叉菜膠致炎足跖組織，分別采用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）和前列腺素E2（PGE2）的含量，采用硫代巴比妥酸微量法測定丙二醛（MDA）含量，采用硝酸還原酶法測定一氧化氮（NO）含量。結(jié)果：與模型對(duì)照組比較，阿司匹林組和阿給水提物高、中、低劑量組小鼠耳腫脹度均顯著降低（P<0.05或P<0.01），腫脹抑制率分別為72.3%、71.1%、52.6%、36.8%;阿司匹林組和阿給水提物高、中劑量組小鼠在致炎后各時(shí)間點(diǎn)的足腫脹率以及阿給水提物低劑量組小鼠在致炎后0.5、4.0 h時(shí)的足腫脹率均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;阿司匹林組和阿給水提物高、中劑量組小鼠足跖炎性組織中TNF-α、IL-1β、PGE2、NO和MDA含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。結(jié)論：蒙藥阿給水提物對(duì)2，4-二硝基氯苯致耳腫脹、角叉菜膠致足腫脹模型小鼠均具有顯著的抗炎作用，其機(jī)制可能與抑制TNF-α、IL-1β和PGE2生成，減少炎性組織中NO和MDA的過量釋放有關(guān)。

關(guān)鍵詞 蒙藥阿給;冷蒿;水提物;抗炎作用;機(jī)制;小鼠

Study on Anti-inflammatory Effects and Its Mechanism of Water Extract from Inner Mongolia Medicine Agi

XUE Yan1，LIU Xinyuan2，GAO Hongbo2，XUE Yongzhi2（1. School of Pharmacy， Inner Mongolia Medical University，Hohhot 010110，China;2. College of Preclinical and Forensic Medicine，Baotou Medical College，Inner Mongolia Baotou 014040，China）

ABSTRACT ? OBJECTIVE： To study the anti-inflammatory effects of water extract from Inner Mongolia medicine Agi （i. e. the aerial part of Artemisia frigida）， and to preliminarily explore its mechanism. METHODS： Totally 60 mice were ?randomly divided into model control group （water）， aspirin group （positive control， 0.4 g/kg）， Agi water extract high-dose， medium-dose and low-dose groups （60.0， 30.0， 15.0 g/kg， by crude medicine）， with 12 mice in each group. After intragastric administration for consecutive 5 d， the ear swelling of mice was induced by 2， 4-dinitrochlorobenzene. ?Another 60 mice were grouped and admini- stered by the same way， and the foot swelling of mice was induced by carrageenan. The ear swelling degree and inhibitory rate， paw swelling rate were calculated to evaluate the anti-inflammatory effect of Agi water extract. The contents of TNF-α， IL-1β and PGE2 in plantar inflammatory tissue induced by carrageenan in mice were determined by ELISA. The content of MDA was determined by thiobarbituric acid trace method and NO by nitrate reductase method. RESULTS： Compared with model control group， the degrees of ear swelling of mice were decreased significantly in aspirin group and Agi water extract high-dose， medium-dose， low-dose groups （P<0.05 or P<0.01）， and the inhibitory rates of ear swelling were 72.3%， 71.1%， 52.6%， 36.8%， respectively; the paw swelling rates of mice in aspirin group and Agi high-dose，medium-dose groups were decreased significantly， while those were decreased significantly in Agi water extract low-dose group 0.5 h and 4.0 h after inducing inflammation （P<0.05 or P<0.01）; the contents of TNF-α， IL-1β， PGE2， NO and MDA in plantar inflammatory tissue of mice in aspirin group and Agi water extract high-dose， medium-dose groups were decreased significantly （P<0.05 or P<0.01）. CONCLUSIONS： Inner Mongolia medicine Agi water extract has obvious anti-inflammatory effects on ear swelling induced by ? ? 2，4-dinitrochlorobenzene and paw swelling induced by carrageenan， and its mechanism may be related to the inhibition of TNF-α， IL-1β and PGE2 generation， the reduction of NO and MDA excessive release in inflammatory tissues.

KEYWORDS ? Mongolia medicine Agi; Artemisia frigida; Water extract; Anti-inflammatory effect; Mechanism; Mice

蒙藥阿給（蒙文名）為菊科蒿屬多年生植物冷蒿（Artemisia frigida Willd.）的地上部分，味苦、澀，性涼、燥，臨床上用于各種出血、關(guān)節(jié)腫脹、腎熱、月經(jīng)不調(diào)、瘡疥等的治療[1]。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)常以冷蒿全草入藥，主要用于治療黃疸型肝炎、膽囊炎、小便不利、皮膚瘙癢、濕疹、蛔蟲病和蟯蟲病等，可作為“茵陳”的代用品[2]。此外，該植物還有食用價(jià)值，牧民常取其嫩枝，用熱水燙后和玉米面，蒸煮后食用，是一種營養(yǎng)價(jià)值較高的食物[3]。目前，對(duì)阿給的研究主要集中在藥材質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[4]、化學(xué)成分[5-6]、含量測定[7]、有效成分積累規(guī)律[8]、炮制[9]和藥理藥效[10]等方面。已有文獻(xiàn)記載，阿給有止血、消腫、消“奇哈”之功效[1]，但關(guān)于其抗炎作用及機(jī)制尚不清楚。本課題組前期通過預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，阿給水提物表現(xiàn)出較好的抗炎活性?；诖耍狙芯坎捎?，4-二硝基氯苯致小鼠耳腫脹和角叉菜膠致大鼠足腫脹等急性炎癥模型，考察阿給水提取物的抗炎作用并探討其作用機(jī)制，旨在為該藥材的開發(fā)和臨床應(yīng)用提供一定的科學(xué)依據(jù)。

1 材料

1.1 儀器

NanoVue Plus型微量紫外-可見分光光度計(jì)（美國GE公司）;Epoch型酶標(biāo)儀（美國BioTek公司）;GENIUS 6K-D型臺(tái)式低速自動(dòng)平衡離心機(jī)（長沙市鑫奧儀器儀表有限公司）;RE-52AA型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀（上海亞榮生化儀器廠）。

1.2 藥品與試劑

阿司匹林片（陽性對(duì)照，湖南新匯制藥股份有限公司，批號(hào)：161009，規(guī)格：50 mg）;2，4-二硝基氯苯（上海瀚思化工有限公司，批號(hào)：20161113）;角叉菜膠（美國Sigma公司，批號(hào)：17H1148）;腫瘤壞死因子α（TNF-α）酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）檢測試劑盒、一氧化氮（NO）檢測試劑盒（南京建成生物工程研究所，批號(hào)：20150414、20150316）;大鼠前列腺素E2（PGE2）ELISA檢測試劑盒、白細(xì)胞介素1β（IL-1β）ELISA檢測試劑盒（武漢基因美生物科技有限公司，批號(hào)：2401142416、1151142416）;丙二醛（MDA）檢測試劑盒（上海江萊生物科技有限公司，批號(hào)：20170317）;其余試劑均為分析純或?qū)嶒?yàn)室自制，水為蒸餾水。

植物全株采自內(nèi)蒙古烏蘭察布市四子王旗（地理位置：41 °52 ′39 ″N、111 °07 ′25 ″E，海拔：1 370 m），經(jīng)內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院薛焱教授鑒定為菊科蒿屬植物冷蒿（A. frigida Willd.）。取其地上部分（即阿給），于室外自然曬干后，在室溫下貯藏，備用。

1.3 動(dòng)物

健康昆明種小鼠，清潔級(jí)，雌雄各半，體質(zhì)量為（18±2）g，由內(nèi)蒙古大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（蒙）2016-0001。

2 方法

2.1 阿給水提物藥液制備

取阿給適量，粉碎成粗粉。稱取該粗粉10.0 g，置于砂鍋中，加水煎煮2次，每次加水100 mL，每次煎煮1.0 h;趁熱抽濾，并用水清洗濾渣及容器2～3次;合并濾液，減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮至浸膏狀（得率為9.98%），并在4 ℃下密封保存。臨用時(shí)，取提取物浸膏，以水制成藥液進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2.2 阿給水提物對(duì)2，4-二硝基氯苯致小鼠耳腫脹的影響考察

參考文獻(xiàn)方法[11]，取小鼠60只，隨機(jī)分為模型對(duì)照組、阿司匹林組（0.4 g/kg，以水制成藥液;劑量參照文獻(xiàn)方法[11]設(shè)置）和阿給水提取物高、中、低劑量組[60.0、30.0、15.0 g/kg，以生藥量計(jì);劑量參照本課題組前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果設(shè)置），每組12只。各組小鼠按0.2 mL/10 g灌胃相應(yīng)藥物，模型對(duì)照組灌胃等容水，每天1次，連續(xù)5 d。于末次給藥0.5 h后，于小鼠右耳內(nèi)、外側(cè)各均勻涂抹2%的2，4-二硝基氯苯乙醇溶液0.05 mL致炎，以左耳作為對(duì)照（涂抹生理鹽水）。涂抹致炎藥物1.0 h后，剪下小鼠左右耳廓，用8 mm打孔器在兩耳相同部位處取下耳片并稱定其質(zhì)量，計(jì)算耳腫脹度和腫脹抑制率：耳腫脹度（mg）=致炎后右耳片質(zhì)量-未致炎左耳片質(zhì)量;腫脹抑制率（%）=[（模型對(duì)照組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度）/模型對(duì)照組平均腫脹度]×100%。

2.3 阿給水提物對(duì)角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響考察

參照文獻(xiàn)方法[11]，另取小鼠60只，按“2.2”項(xiàng)下方法分組并給藥，每天1次，連續(xù)5 d。末次給藥前測量并記錄各鼠右后足跖容積。末次給藥30 min后，在各鼠右后足跖皮下注射0.1%角叉菜膠溶液（以生理鹽水為溶劑，臨用新配）0.1 mL致炎。在末次給藥前和注射角叉菜致炎后0.5、1.0、2.0、4.0 h時(shí)分別測量并記錄小鼠右后足跖容積，并計(jì)算致炎后各時(shí)間點(diǎn)小鼠的足腫脹率：足腫脹率（%）=（致炎后右后足跖容積-致炎前右后足跖容積）/致炎前右后足跖容積×100%。

2.4 阿給水提物對(duì)角叉菜膠致炎小鼠足跖炎性組織中TNF-α、IL-1β、PGE2含量的影響考察

在“2.3”項(xiàng)下對(duì)小鼠注射角叉菜膠致炎后4.0 h時(shí)（測定右后足跖容積后），脫頸處死各組小鼠。自其踝關(guān)節(jié)下剪下右后足跖，剝皮剪碎后放入裝有冰生理鹽水的試管中，勻漿處理，以3 000 r/min離心15 min，取上清液，于-70 ℃冰箱保存，備測。取上述上清液，室溫解凍后，采用ELISA法以酶標(biāo)儀測定TNF-α、IL-1β、PGE2含量，均嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作。

2.5 阿給水提物對(duì)角叉菜膠致炎小鼠足跖炎性組織中MDA、NO含量的影響考察

取“2.4”項(xiàng)下小鼠足跖炎性組織標(biāo)本上清液，室溫解凍后，采用硫代巴比妥酸微量法測定MDA含量，采用硝酸還原酶法測定NO含量，均嚴(yán)格按照相應(yīng)試劑盒說明書操作并以酶標(biāo)儀測定。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用t檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 阿給水提物對(duì)2，4-二硝基氯苯所致小鼠耳腫脹的影響

與模型對(duì)照組比較，阿司匹林組小鼠和阿給水提物高、中、低劑量物組小鼠耳廓腫脹度均顯著降低（P<0.05或P<0.01），耳腫脹抑制率分別為72.3%、71.1%、52.6%、36.8%。其中，阿司匹林組和阿給水提物高劑量組小鼠右耳皮膚均無紅腫充血現(xiàn)象;阿給水提物對(duì)2，4-二硝基氯苯致小鼠耳腫脹的抑制作用有隨劑量增加而增強(qiáng)的趨勢(shì)。各組小鼠耳腫脹度及腫脹抑制率的測定結(jié)果見表1。

3.2 阿給水提物對(duì)角叉菜膠致小鼠足腫脹的影響

與模型對(duì)照組比較，阿司匹林組和阿給水提物高、中劑量組小鼠在角叉菜膠致炎后各時(shí)間點(diǎn)的足腫脹率以及阿給水提物低劑量組小鼠在致炎后0.5、4.0 h時(shí)的足腫脹率均顯著降低（P<0.05或P<0.01）。其中，阿司匹林組和阿給水提物高劑量組小鼠足腫脹率較為接近;阿給水提物對(duì)角叉菜膠致小鼠足腫脹的抑制作用有隨劑量增加而增強(qiáng)的趨勢(shì)。各組小鼠足腫脹率的測定結(jié)果見表2。

3.3 阿給水提物對(duì)角叉菜膠致炎小鼠足跖組織中TNF-α、IL-1β和PGE2含量的影響

與模型對(duì)照組比較，阿司匹林組和阿給水提物高、中劑量組小鼠足跖炎性組織中TNF-α、IL-1β和PGE2的含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;阿給水提物低劑量組小鼠足跖炎性組織中上述指標(biāo)含量雖較模型對(duì)照組有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組小鼠足跖炎性組織中TNF-α、IL-1β和PGE2的含量測定結(jié)果見表3。

3.4 阿給水提物對(duì)角叉菜膠致炎小鼠足跖組織中MDA和NO含量的影響

與模型對(duì)照組比較，阿司匹林組和阿給水提物高、中劑量組小鼠足跖炎性組織中NO和MDA含量均顯著降低（P<0.05或P<0.01）;阿給水提物低劑量組小鼠足跖炎性組織中上述指標(biāo)含量雖較模型對(duì)照組有下降趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。各組小鼠足跖炎性組織中NO、MDA的含量測定結(jié)果見表4。

4 討論

抗炎藥物是用于抑制組織損傷后所產(chǎn)生的炎癥反應(yīng)的藥物，臨床上抗炎藥物是僅次于抗感染藥物的第二大類藥物，應(yīng)用廣泛，常用的有甾體抗炎藥和非甾體抗炎藥（即解熱鎮(zhèn)痛藥）兩類，但長期應(yīng)用會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生較大的毒副作用[12]。蒙藥因其資源豐富、副作用少的優(yōu)點(diǎn)逐漸受到學(xué)者重視，其在抗炎方面的研究已經(jīng)取得了較大的進(jìn)展，如狼毒、草烏和藍(lán)盆花等多種蒙藥及其提取物均有較好的抗炎活性，廣泛用于各種炎癥疾病的治療[13]。蒙藥阿給具有消腫、消“奇哈”之功效[1]，其原植物冷蒿在內(nèi)蒙古廣泛分布，占我國冷蒿資源的87.30%[3]，藥用資源儲(chǔ)備豐富;而且其分布區(qū)多與蒙古族世代聚集區(qū)相互重疊，在民間積累了很多成功的臨床用藥經(jīng)驗(yàn)[14]。為充分發(fā)揮蒙醫(yī)藥學(xué)的優(yōu)勢(shì)，本研究對(duì)阿給的抗炎作用及其機(jī)制進(jìn)行了探索。

已有文獻(xiàn)均未記載阿給的臨床使用劑量，因此本研究按照前期預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，以該藥材水提物對(duì)小鼠的半數(shù)致死量（LD50）的1/10作為高劑量組，中、低劑量組則依次按50%遞減;同時(shí)，以經(jīng)典的解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物阿司匹林為陽性對(duì)照，采用小鼠耳腫脹、足腫脹炎癥模型考察阿給水提物的抗炎作用。結(jié)果顯示，各劑量阿給水提物均可不同程度地降低小鼠的耳腫脹度和足腫脹率，表明其具有良好的抗炎作用。

中蒙藥的抗炎機(jī)制較為復(fù)雜，主要作用途徑包括影響下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸（HPAA）系統(tǒng)功能，抑制花生四烯酸代謝，干擾炎癥細(xì)胞、清除氧自由基和抗血栓生成等[15-17]，與現(xiàn)代藥理學(xué)炎癥機(jī)制研究結(jié)果相一致，故其臨床抗炎活性的開發(fā)價(jià)值越來越受到學(xué)者的關(guān)注。TNF-α可介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，也可誘導(dǎo)IL-1β、IL-6等炎癥因子的產(chǎn)生，從而使局部炎癥反應(yīng)加重[18];IL-1β含量在炎癥急性期炎性部位明顯升高，可引起細(xì)胞或組織損傷，并能引起其余細(xì)胞因子表達(dá)，進(jìn)一步加重?fù)p傷[19];PGE2是一種炎癥介質(zhì)，可引起血管擴(kuò)張、通透性升高及白細(xì)胞滲出等炎癥反應(yīng)，抑制PGE2的合成可以減輕炎癥反應(yīng)[20]。本研究結(jié)果顯示，高、中劑量阿給水提物可顯著降低小鼠足跖炎性組織中TNF-α、IL-1β和PGE2的含量，提示其抗炎作用機(jī)制可能與抑制促炎因子TNF-α、IL-1β的產(chǎn)生，下調(diào)炎癥介質(zhì)PGE2的表達(dá)有關(guān)。

NO有雙重作用，正常情況下內(nèi)皮源性NO可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生，但在炎癥過程中會(huì)誘導(dǎo)一氧化氮合酶合成大量的NO，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，并加重炎癥反應(yīng);同時(shí)，NO能促進(jìn)TNF-α、IL-1β和PGE2等炎癥因子/介質(zhì)的合成和釋放[21-22]。氧自由基通過參與脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，產(chǎn)生的脂質(zhì)過氧化物可被分解生成MDA，MDA可氧化細(xì)胞質(zhì)膜，其含量可反映組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)的受損程度[23]。本研究結(jié)果顯示，高、中劑量阿給水提物能夠顯著降低小鼠足跖炎性組織中NO和MDA的含量，提示抑制NO和炎癥過程中脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物的生成可能是阿給水提物抗炎作用的機(jī)制之一。

綜上所述，蒙藥阿給水提物對(duì)2，4-二硝基氯苯致耳腫脹、角叉菜膠致足腫脹模型小鼠均具有顯著的抗炎作用，其機(jī)制可能與抑制TNF-α、IL-1β和PGE2生成，減少炎性組織中NO和MDA的過量釋放有關(guān)。后續(xù)研究擬更深入地探討阿給的抗炎作用機(jī)制以及其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)，為開發(fā)蒙藥新藥、指導(dǎo)臨床用藥提供更多理論與實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。

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（收稿日期：2019-11-05 修回日期：2020-04-01）

（編輯：段思怡）