無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的關(guān)節(jié)超聲特點(diǎn)

王勝男 呂望 林素仙 姜建昌 張智勇 盧陽(yáng) 楊美綠 陳萍

血尿酸是人體新陳代謝過(guò)程的產(chǎn)物，正常情況下，血尿酸的生成與排泄處于平衡狀態(tài)。但如果體內(nèi)血尿酸產(chǎn)生過(guò)多或排泄過(guò)少，則會(huì)出現(xiàn)高尿酸血癥（hyperuricemia，HUA）。在正常嘌呤飲食下，非同日兩次空腹血尿酸水平男＞420μmol/L（7mg/dl）或女＞357μmol/L（6mg/dl），稱(chēng)為HUA，未發(fā)作痛風(fēng)的HUA稱(chēng)為無(wú)癥狀高尿酸血癥（asymptomatic hyperuricemia，aHUA），其中5%～12%最終會(huì)發(fā)展為痛風(fēng)，因aHUA無(wú)疼痛發(fā)作，患者往往不予重視而未就診，造成病情延誤。痛風(fēng)診斷依賴(lài)于臨床表現(xiàn)及關(guān)節(jié)液、痛風(fēng)石中可找到有雙折光性的單水尿酸鈉結(jié)晶，但因其為創(chuàng)傷性操作，且從小關(guān)節(jié)或其周?chē)M織獲取標(biāo)本存在一定難度，所以臨床上不作為首選檢查，常選用X線(xiàn)、CT、MRI檢查，近年來(lái)雙能源CT又為不典型痛風(fēng)的診斷提供了一個(gè)新的有用工具。而多普勒超聲是一種安全、經(jīng)濟(jì)、方便、快捷、無(wú)創(chuàng)、準(zhǔn)確的檢查手段，可以準(zhǔn)確發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石、滑膜炎、骨侵蝕等病變，也可以指導(dǎo)關(guān)節(jié)腔穿刺及取材，在痛風(fēng)的診治中應(yīng)用越來(lái)越廣泛。本研究通過(guò)了解aHUA患者的關(guān)節(jié)超聲特點(diǎn)，并與痛風(fēng)及健康人群的關(guān)節(jié)超聲特點(diǎn)進(jìn)行比較，輔助臨床醫(yī)師對(duì)aHUA關(guān)節(jié)破壞的認(rèn)識(shí)及客觀評(píng)估，從而輔助指導(dǎo)治療。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集我院風(fēng)濕免疫科2016年1月至2018年12月門(mén)診或住院的患者92例，其中aHUA組44例，男 41 例，女 3 例，平均年齡（49.5±12.9）歲。痛風(fēng)組 48例，男 46 例，女 2 例，平均年齡（46.4±15.6）歲，均符合美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)1977年診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。按性別年齡1∶1匹配的同期健康體檢人群50例作為對(duì)照組，男47例，女3例，平均年齡（52.6±10.7）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：除外其他炎癥性關(guān)節(jié)炎，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等；除外由于腫瘤放化療、血液病、藥物等因素引起的繼發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及HUA；除外3個(gè)月內(nèi)經(jīng)過(guò)任何降尿酸藥物治療的患者；除外3個(gè)月內(nèi)經(jīng)任何非甾體抗炎藥物（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDS）或激素治療的患者；除外近3個(gè)月有急性關(guān)節(jié)炎發(fā)作的患者；除外存在肉眼可觀察到關(guān)節(jié)痛風(fēng)石的患者。3組對(duì)象性別、年齡的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料 采集所有患者入組基線(xiàn)時(shí)的人口學(xué)資料，合并癥（高血壓病、糖尿病、高脂血癥病史），血尿酸值。

1.2.2 關(guān)節(jié)超聲檢查 由超聲科關(guān)節(jié)組醫(yī)生對(duì)所有受檢者行雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)、雙側(cè)踝關(guān)節(jié)、雙側(cè)膝關(guān)節(jié)超聲檢查，了解有無(wú)雙軌征、痛風(fēng)石、滑膜炎、骨侵蝕、關(guān)節(jié)腔積液等。均由2位專(zhuān)業(yè)關(guān)節(jié)組超聲科醫(yī)師進(jìn)行檢查，并對(duì)超聲結(jié)果進(jìn)行對(duì)比、討論，減少誤差。

1.2.3 關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性表現(xiàn)類(lèi)型 （1）雙軌征[2]：表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)軟骨表面有高回聲不規(guī)則帶，與高回聲骨皮質(zhì)形成兩條平行的強(qiáng)回聲征象；（2）痛風(fēng)石[2]：表現(xiàn)為高衰減的不均勻低回聲腫塊，并伴有陰影和高回聲的邊緣。（3）滑膜炎：滑膜內(nèi)出現(xiàn)血流信號(hào)，增厚的滑膜形態(tài)不一，可為團(tuán)狀、絨毛狀向腔內(nèi)突起，呈低或等回聲，滑膜處可探及點(diǎn)狀或線(xiàn)狀彩流信號(hào)；（4）骨侵蝕：在長(zhǎng)軸和短軸兩個(gè)相互垂直的切面上均看到骨皮質(zhì)不連續(xù)，局部可見(jiàn)凹陷缺損處；（5）關(guān)節(jié)腔積液：關(guān)節(jié)腔內(nèi)充滿(mǎn)無(wú)回聲區(qū)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)和Fisher’s精確檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組對(duì)象血尿酸水平和合并癥情況的比較 aHUA組、痛風(fēng)組的血尿酸水平顯著高于對(duì)照組（均P＜0.05）；aHUA組與痛風(fēng)組的血尿酸水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。aHUA組合并高血壓病、糖尿病的比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），而與痛風(fēng)組相比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。aHUA組合并高脂血癥比例顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），低于痛風(fēng)組（P＜0.05），見(jiàn)表 1。

表1 3組對(duì)象血尿酸水平和合并癥情況的比較

2.2 3組對(duì)象關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率的比較 aHUA組患者的關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率較高，達(dá)22.7%，可有典型的雙軌征及痛風(fēng)石等表現(xiàn)。痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率高達(dá)89.6%，陽(yáng)性率由高到低依次為滑膜炎、雙軌征、骨侵蝕、痛風(fēng)石、關(guān)節(jié)積液。而對(duì)照組的關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率僅8.0%，未發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)石、雙軌征、骨侵蝕的關(guān)節(jié)超聲改變。

aHUA組關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率與對(duì)照組相比顯著升高（P＜0.05），但低于痛風(fēng)組（P＜0.05）。aHUA 組患者雙軌征、滑膜炎及骨侵蝕的發(fā)生率顯著低于痛風(fēng)組（P＜0.05），而兩組間的關(guān)節(jié)腔積液和痛風(fēng)石的陽(yáng)性率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。而aHUA組與對(duì)照組相比，僅在痛風(fēng)石的陽(yáng)性率方面顯著高于健康對(duì)照組（P＜0.05），在雙軌征、滑膜炎、骨侵蝕及關(guān)節(jié)積液方面的檢出率方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），見(jiàn)表 2。

表2 3組對(duì)象關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率的比較[例（%）]

2.3 aHUA組及痛風(fēng)組陽(yáng)性關(guān)節(jié)分布特點(diǎn) aHUA組的關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性檢出部位與痛風(fēng)組基本一致，均以第一跖趾關(guān)節(jié)最為常見(jiàn)，其次為踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)，關(guān)節(jié)分布上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但痛風(fēng)組膝關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率高于aHUA組（P＜0.05），且痛風(fēng)組似乎更容易出現(xiàn)2個(gè)以上關(guān)節(jié)陽(yáng)性改變，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者關(guān)節(jié)超聲病變部位情況[例（%）]

3 討論

HUA是引起痛風(fēng)的必要條件，但不是充分必要條件。持續(xù)的HUA是痛風(fēng)的發(fā)病基礎(chǔ)，痛風(fēng)患者的臨床自然病程可分為四期：aHUA期、急性關(guān)節(jié)炎期、間歇期、痛風(fēng)石及慢性關(guān)節(jié)炎期。HUA患者僅有一部分會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)的臨床表現(xiàn)，具體原因尚不清楚。痛風(fēng)進(jìn)入關(guān)節(jié)炎期后反復(fù)炎癥刺激，勢(shì)必造成關(guān)節(jié)的各種損害，在超聲中可明確的發(fā)現(xiàn)雙軌征、痛風(fēng)石、骨侵蝕、滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液等，而aHUA患者其血尿酸水平過(guò)高和（或）在酸性條件下，尿酸析出的結(jié)晶亦會(huì)沉積在關(guān)節(jié)、皮下組織，從而出現(xiàn)關(guān)節(jié)的陽(yáng)性改變。肌肉骨骼超聲作為一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)放射性、價(jià)格低廉、重復(fù)性高的檢查手段，且可實(shí)時(shí)、多方向探測(cè)病灶或組織，可同時(shí)檢查多個(gè)關(guān)節(jié)，并與對(duì)側(cè)比較，便于發(fā)現(xiàn)微小病變，對(duì)于痛風(fēng)及aHUA患者的關(guān)節(jié)評(píng)估，進(jìn)行診斷及預(yù)后評(píng)估，治療療效評(píng)價(jià)是最合適的[3]。

痛風(fēng)的超聲特征可以分為特異性和非特異性。特異性特征有雙軌征和痛風(fēng)石[4-5]。研究報(bào)道，肌肉骨骼超聲對(duì)于痛風(fēng)患者雙軌征的檢出率約 43.6%[5]，對(duì)痛風(fēng)患者膝關(guān)節(jié)和跖趾關(guān)節(jié)的痛風(fēng)石的檢出率為26.7%[6]。在aHUA患者中通過(guò)關(guān)節(jié)超聲檢查，亦可發(fā)現(xiàn)其滑膜、肌腱、軟組織中存在雙軌征、痛風(fēng)石等特異性超聲改變[7-8]。本研究中痛風(fēng)患者雙軌征的陽(yáng)性率為29.2%，痛風(fēng)石陽(yáng)性率為14.6%，低于文獻(xiàn)報(bào)道，可能與入組時(shí)排除了肉眼可觀察到關(guān)節(jié)痛風(fēng)石的患者有關(guān)。本研究同時(shí)顯示，部分aHUA患者的關(guān)節(jié)也存在雙軌征和痛風(fēng)石的聲像圖表現(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相符。

除了以上痛風(fēng)特征性的改變以外，超聲還可發(fā)現(xiàn)如骨侵蝕、滑膜炎、關(guān)節(jié)腔積液等非特異性病變，這些改變可見(jiàn)于多種炎性或非炎性關(guān)節(jié)病中，如類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎等。文獻(xiàn)報(bào)道，骨侵蝕與痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)、病程和痛風(fēng)石的存在呈正相關(guān)[9]。本研究痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)陽(yáng)性改變中，滑膜炎最常見(jiàn)，占72.9%，aHUA患者的關(guān)節(jié)超聲亦可發(fā)現(xiàn)滑膜炎、骨侵蝕的表現(xiàn)，有研究者分析可能與在尿酸鹽結(jié)晶刺激下，骨關(guān)節(jié)及其周?chē)浗M織出現(xiàn)白細(xì)胞趨化，釋放出白三烯、C3a等趨化因子，尿酸鹽結(jié)晶亦可刺激單核細(xì)胞釋放出IL-1等,在多種因子的作用下出現(xiàn)骨侵蝕、滑膜增厚[10]。在本研究中，還發(fā)現(xiàn)在健康人群中亦發(fā)現(xiàn)一定比例的滑膜炎（6.0%）和關(guān)節(jié)腔積液（2.0%），分析其原因，可能與骨質(zhì)增生、軟骨退變、損傷、感染等多因素有關(guān)，需要后續(xù)的進(jìn)一步研究探索。

針對(duì)痛風(fēng)的治療，大多數(shù)風(fēng)濕科醫(yī)師能按照痛風(fēng)診治指南進(jìn)行正規(guī)的診治，但基層醫(yī)師及其他科室醫(yī)師，仍未意識(shí)到間歇期及慢性關(guān)節(jié)炎期的關(guān)節(jié)破壞及其他臟器的受累情況，僅針對(duì)急性期進(jìn)行治療。而對(duì)于aHUA，因無(wú)臨床癥狀，更容易造成漏診及誤診。本研究發(fā)現(xiàn)aHUA患者存在更高的高血壓病、糖尿病、高脂血癥發(fā)病率，這些都是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，治療的重要性不言而喻[11-12]。而就僅針對(duì)關(guān)節(jié)病變方面，根據(jù)本研究及既往的文獻(xiàn)報(bào)道，aHUA亦發(fā)現(xiàn)存在一定的骨侵蝕及痛風(fēng)石、雙軌征的改變，且關(guān)節(jié)超聲的陽(yáng)性改變較健康人群有顯著的升高，是否可以根據(jù)超聲的陽(yáng)性結(jié)果提前進(jìn)行干預(yù)以期減少向痛風(fēng)進(jìn)展的概率及延緩關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)關(guān)節(jié)功能，需要后續(xù)進(jìn)一步的研究。

本研究亦存在一定的局限性，未包含少見(jiàn)關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)超聲檢查情況，如腕關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)等；且關(guān)節(jié)超聲檢查結(jié)果準(zhǔn)確性依賴(lài)于檢測(cè)醫(yī)師的個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，雖然已經(jīng)專(zhuān)門(mén)由關(guān)節(jié)超聲組醫(yī)生進(jìn)行關(guān)節(jié)檢查，但仍可能存在一定的檢測(cè)者偏差；關(guān)節(jié)超聲表現(xiàn)僅定性，缺乏定量描述和比較。本研究中aHUA的關(guān)節(jié)超聲痛風(fēng)石陽(yáng)性率與痛風(fēng)組無(wú)差異，可能與早期行關(guān)節(jié)超聲檢查時(shí)排除了一部分有明顯肉眼可見(jiàn)的痛風(fēng)石形成的患者，造成一定的選擇偏倚。

綜上所述，超聲作為一種無(wú)創(chuàng)、便捷的工具，在痛風(fēng)及aHUA的關(guān)節(jié)評(píng)估中有重要的地位，對(duì)于關(guān)節(jié)的病變檢出有較高的敏感性。痛風(fēng)的關(guān)節(jié)超聲陽(yáng)性率高，且雙軌征、痛風(fēng)石等超聲特異性陽(yáng)性率也較高，特別是雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)的超聲陽(yáng)性率高達(dá)69.8%。而aHUA雖然臨床無(wú)關(guān)節(jié)炎的癥狀體征，通過(guò)關(guān)節(jié)超聲檢查仍可發(fā)現(xiàn)較健康人群顯著升高的關(guān)節(jié)陽(yáng)性率，可見(jiàn)雙軌征、痛風(fēng)石的特征性超聲改變，亦可出現(xiàn)骨侵蝕的改變，且占70.0%的陽(yáng)性檢出發(fā)生在第一跖趾關(guān)節(jié)。因此在臨床上可對(duì)aHUA患者進(jìn)行雙側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)超聲篩查，來(lái)明確是否已存在關(guān)節(jié)病變及其動(dòng)態(tài)進(jìn)展，以此作為是否盡早干預(yù)的參考依據(jù)之一。