PEG-rhGH 治療兒童GHD 依從性分析

李珺，劉德云

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥）

0 引言

身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第3 百分位數(shù)以下稱為身材矮小癥[1]。其中由于腺垂體合成和分泌生長(zhǎng)激素部分或完全缺乏所致的身材矮小，稱為生長(zhǎng)激素缺乏癥（GHD）。自1985 年重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）用于替代治療GHD，經(jīng)大量研究表明rhGH 療效明確，且安全性較好[2]，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療GHD 患者，目前已經(jīng)在全球范圍廣泛應(yīng)用[3][4]。用于治療GHD 的rhGH 兒童推薦劑量為0.075 IU～0.15 IU/kg/d[5]，每晚睡前 30 分鐘皮下注射一次。由于短效rhGH 在人體內(nèi)的代謝半衰期較短，約為0.5～2 小時(shí)，患兒需要每天注射治療，長(zhǎng)期頻繁注射大大降低了病人的用藥依從性。因此，通過改變r(jià)hGH的劑型，改善藥物的代謝參數(shù)，延長(zhǎng)代謝半衰期，減少注射次數(shù)，降低患兒痛苦，增加患兒用藥依從性，生長(zhǎng)激素按時(shí)足量的治療有利于實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。在rhGH 分子的N-末端通過穩(wěn)定的共價(jià)鍵耦聯(lián)一個(gè)聚乙二醇（PEG）修飾劑分子，保護(hù)蛋白質(zhì)分子不易被水解或酶解保護(hù)生物活性，延長(zhǎng)半衰期，增加在體內(nèi)產(chǎn)生長(zhǎng)效的藥理作用，同時(shí)能提高被修飾藥物的水溶性、增加生物相容性、改善組織分布、降低毒性作用等。在已完成的長(zhǎng)效聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素的II 期及III 期臨床試驗(yàn)證實(shí)，PEG-rhGH 治療GHD 兒童有效且安全，療效不劣于每日rhGH[6]。

1 研究對(duì)象及方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）確診為GHD：

根據(jù)2005 年中國(guó)九大城市兒童的體格發(fā)育統(tǒng)計(jì)身高數(shù)據(jù)，身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線第3 百分位數(shù)以下；

年身高增長(zhǎng)速率（HV）≤5.0 cm/yr；

在兩種不同的生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)中患兒血漿GH峰值＜10.0 ng/mL；

骨齡（BA）女孩≤9 歲、男孩≤10 歲，骨齡比實(shí)際年齡落后2 年以上，即實(shí)際年齡-骨齡≥2 年；

（2）青春發(fā)育期前，年齡≥3 歲，性別不限；

（3）6 個(gè)月內(nèi)未接收過生長(zhǎng)激素治療；

（4）受試者愿意并能夠配合完成預(yù)定的訪視、治療計(jì)劃和實(shí)驗(yàn)室檢查等試驗(yàn)程序，簽署書面知情同意書。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）肝、腎功能異常者（ALT＞正常值上限2 倍，Cr＞正常值上限）；

（2）乙型肝炎病毒檢測(cè)抗-HBc、HBsAg 和HBeAg均為陽(yáng)性者；

（3）已知高度過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯吭囼?yàn)藥物過敏者；

（4）患有嚴(yán)重心肺、血液系統(tǒng)、惡性腫瘤等疾病或全身感染，免疫功能低下患者；

（5）糖尿病患者；

（6）生長(zhǎng)發(fā)育異常，如Turner 綜合征、體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲、Laron 綜合征、生長(zhǎng)激素受體缺乏等，生長(zhǎng)落后的女孩未排除染色體異常者；

（7）3 個(gè)月內(nèi)參加過藥物臨床試驗(yàn)者；

（8）抗hGH 抗體陽(yáng)性的患者；

（9）研究者認(rèn)為不適合入選本臨床試驗(yàn)的其他情況。

1.2 方法

1.2.1 一般資料

本研究為隨機(jī)、多中心的IV 期臨床試驗(yàn)，本文為其中一個(gè)中心研究成果，主要研究聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素用藥依從性，且已通過藥物倫理委員會(huì)審查，每名患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人均已簽定知情同意書。研究周期為 26 周，分別在基線、治療后 4 周、13 周、26 周于本研究中心進(jìn)行訪視。本研究共納入患兒81 名，其中男性患兒40 名，女性患兒41 名，具體分入治療組為注射聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素0.14mg/kg/w 組男、女性患兒數(shù)量分別為10 名、9 名，注射聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素0.20mg/kg/w 組男、女性患兒數(shù)量各位11 名，注射短效生長(zhǎng)激素每日0.15IU/kg/d 組男、女性患兒數(shù)量分別為19 名、21 名。納入的患兒實(shí)際年齡最大10 歲，最小5 歲，且骨齡符合納入標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒體重均在正常范圍內(nèi)，無營(yíng)養(yǎng)不良、消瘦、超重、肥胖等。

1.2.2 分組方法

本試驗(yàn)采取隨機(jī)分組法：將研究中的81 名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒以抽簽方式隨機(jī)抽取1-81 號(hào)編號(hào)，雙號(hào)為注射短效生長(zhǎng)激素（每日0.15IU/kg/d）組共40 人，單號(hào)為注射聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素組共41 人，其中單號(hào)以由小到大分配，前19 名患兒注射聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素0.14mg/kg/w、后22 名患兒注射聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素0.20mg/kg/w。

1.2.3 給藥方法

患兒睡前皮下注射，由患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人注射，注射部位包括雙上臂，兩側(cè)大腿根部及臍周，同一注射部位應(yīng)避免反復(fù)頻繁注射?；純好看巫⑸渖L(zhǎng)激素的劑量，以訪視后最新體重為準(zhǔn)，聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素每周給藥1 次，短效生長(zhǎng)激素每日給藥1 次，共持續(xù)給藥26 周。所有患兒所用藥物均統(tǒng)一提供。

1.2.4 觀察指標(biāo)

本文主要研究對(duì)比聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素與短效生長(zhǎng)激素之間的用藥依從性，由家長(zhǎng)在治療日記卡上準(zhǔn)確紀(jì)錄患兒每次用藥情況，若未在給藥當(dāng)日注射生長(zhǎng)激素，應(yīng)紀(jì)錄漏針1 次。本研究共有4 次訪視，分別為基線、治療后 4 周、13 周、26 周，每次訪視統(tǒng)計(jì)患兒的用藥漏針情況，研究結(jié)束后比較每組患兒的漏針率，即漏針次數(shù)/所需注射藥物次數(shù)總和。為避免患兒家長(zhǎng)發(fā)生遺漏用藥而隱瞞不報(bào)或未按要求劑量用藥，每次訪視將回收藥物空瓶。

2 統(tǒng)計(jì)分析

分析的數(shù)據(jù)包括基線、治療后 4 周、13 周、26 周進(jìn)行4 次訪視共81 例入選患兒的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)?；€值采用t檢驗(yàn)、Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)和 χ2檢驗(yàn)（包括CMH-χ2檢驗(yàn)）進(jìn)行組間比較，χ2檢驗(yàn)比較各組漏針率，P≤0.05 將被認(rèn)為所檢驗(yàn)的差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 結(jié)果

3.1 基線

本研究共81 名符合納入條件患兒，男女比例無較大差異（男性 40 名，女性 41 名），隨機(jī)分配為三組。每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組、每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組及短效生長(zhǎng)激素每日0.15 IU/kg/d 給藥劑量治療組年齡均數(shù)分別 為 7.05±1.13 歲、7.05±1.25 歲、7.03±1.33 歲，年 齡無明顯差異。三組身高均數(shù)分別為109.53±6.82cm、109.18±7.17cm、109.25±7.67cm，治療前基礎(chǔ)身高接近。入選患兒體重均在各患兒年齡相應(yīng)體重正常范圍內(nèi)。每周PEG-rhGh 給藥治療組的基線與實(shí)際年齡身高標(biāo)準(zhǔn)差高于每日短效生長(zhǎng)激素給藥治療組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。三組患兒治療前基線的年生長(zhǎng)速率相近，均小于5cm/yr。

通過比較每周PEG-rhGh 0.14mg/kg/w、0.2mg/kg/w 及每日注射短效生長(zhǎng)激素0.15 IU/kg/d 給藥劑量治療組三組之間人口學(xué)和基線的各項(xiàng)數(shù)據(jù)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表 1）。

表1

表1

注：[1]a：t 檢驗(yàn)，b：Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)，c：卡方檢驗(yàn)[2] 年齡（歲）=（知情同意日期 - 出生日期+1）/365.25，保留1 位小數(shù)

分組項(xiàng)目0.14mg/kg/w N=19 0.20mg/kg/w N=22 0.15 IU/kg/dN=40 P 值[1]性別（男/女）10/9 11/11 19/21 0.932 c年齡（歲）[2] 7.05±1.13 7.05±1.25 7.03±1.33 0.996 b身高（cm） 109.53±6.82 109.18±7.17 109.25±7.670.987 a體重(kg) 19.05±2.41 18.82±2.63 18.58±2.18 0.761b接受過生長(zhǎng)激素藥物治療、例數(shù)（%）0（0.00） 0（0.00） 0（0.00）基線與實(shí)際年齡身高標(biāo)準(zhǔn)差（cm）-4.32±1.29 -4.41±1.26 -3.95±1.89 0.505a基線年生長(zhǎng)速率（cm/yr） 3.74±1.37 3.45±1.01 3.55±1.01 0.710b

3.2 用藥依從性

持續(xù)26 周用藥漏針情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果，每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組共19 名患兒，應(yīng)注射494 針，實(shí)際該組有一名患兒在26 周用藥過程中有2 次漏針情況，注射藥物日記卡記錄因患兒注射藥物部位出現(xiàn)紅腫，暫停注射，故每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組漏針率為0.4%。每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組共22 名患兒，應(yīng)注射572針，實(shí)際在26 周訪視過程中有兩名患兒各有一次漏針情況，均因上呼吸感染暫停注射藥物，故每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組漏針率為0.35%。短效生長(zhǎng)激素每日0.15 IU/kg/d 給藥劑量治療組共40 名患兒，應(yīng)注射7280 針，在26 周用藥過程中合計(jì)共有70 次漏針情況，注射藥物日記卡記錄的漏針原因均是與藥物無關(guān)的呼吸道胃腸道等兒童常見感染性疾病，如發(fā)熱、咳嗽、腹瀉等，患兒家長(zhǎng)為減少患兒痛苦，暫停注射，故短效生長(zhǎng)激素每日0.15IU/kg/d 給藥劑量治療組漏針率為0.96%。每周PEG-rhGh 0.14mg /kg/w 給藥劑量治療組與每周PEG-rhGh 0.2mg/kg/w 給藥劑量治療組均漏針2 次，漏針率差距較小且無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。合計(jì)PEG-rhGh 兩組數(shù)據(jù)共漏針4 次，漏針率為0.38%，小于短效生長(zhǎng)激素每日0.15IU/kg/d 給藥劑量治療組漏針率0.96%，統(tǒng)計(jì)分析P值＜0.05 有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。（見表 2、3）

表2

表3

4 討論

目前國(guó)內(nèi)針對(duì)生長(zhǎng)激素治療依從性研究較少，且無明確用藥依從性評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，但根據(jù)本研究26 周統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明PEG-rhGH 治療兒童GHD 用藥依從性較每日rhGh 好。根據(jù)國(guó)外短效生長(zhǎng)激素（rhGh）用藥依從性調(diào)查研究表明，在兒童及青少年群體不按要求用藥現(xiàn)象普遍，且用藥依從性良好的患兒生長(zhǎng)速率線性增長(zhǎng)更顯著[7]。有研究表明用藥依從性差可能與用藥思想教育不良，心理和情緒問題，社會(huì)問題或藥物注射裝置的技術(shù)問題有關(guān)[8]，在延長(zhǎng)生長(zhǎng)激素半衰期的同時(shí)，可以改進(jìn)藥物注射裝置，減少患兒用藥時(shí)的恐懼心理，從而增加用藥依從性。聚乙二醇重組人生長(zhǎng)激素（PEG-rhGh）通過將生長(zhǎng)激素耦聯(lián)安全的PEG 分子[9]，使生長(zhǎng)激素長(zhǎng)效化延長(zhǎng)生長(zhǎng)激素注射周期，降低治療成本，減少患兒皮下注射藥物的痛苦，增加治療依從性有益于提高治療療效。本研究的用藥依從性是通過比較各組漏針率，漏針情況由注射日記卡得知，監(jiān)測(cè)GHD 患兒用藥情況的注射日記卡由患兒父母或法定監(jiān)護(hù)人填寫，即使每次訪視時(shí)回收藥物空瓶，監(jiān)督患兒用藥情況，但仍可能存在主觀因素，患兒家長(zhǎng)因患兒身體不適或者遺忘而未予患兒注射藥物，為避免譴責(zé)而沒有如實(shí)填寫。故需改進(jìn)用藥紀(jì)錄裝置，國(guó)外有研究中心為評(píng)估短效生長(zhǎng)激素用藥依從性，使用一種隱藏針電子自動(dòng)注射裝置，可紀(jì)錄注射日期、時(shí)間及劑量[10]。患兒遺漏注射藥物常見原因是與藥物無關(guān)的呼吸道胃腸道等兒童常見感染性疾病，如發(fā)熱、咳嗽等，經(jīng)過統(tǒng)計(jì)學(xué)分析無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究治療周期較短，樣本量較小，為提高研究結(jié)果精確度，可延長(zhǎng)治療時(shí)間，增大觀察樣本量。另外可進(jìn)一步對(duì)比研究青春期前GHD患兒PEG-rhGh 用藥依從性和青春期GHD 患兒用藥依從性情況。