嬰幼兒重癥百日咳死亡相關因素分析

吳小英 甘 川

重慶醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院感染科 兒童發(fā)育疾病研究教育部重點實驗室 國家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學研究中心 兒童發(fā)育重大疾病國家國際科技合作基地 兒科學重慶市重點實驗室（重慶 400014）

百日咳是由百日咳桿菌引起的一種傳染性極強的急性呼吸道感染性疾病[1]，人群普遍易感，重癥可致死。世界衛(wèi)生組織2016年報告全球百日咳139 535例，病死率4%[2]。防治百日咳歷來是一個世界性的重要公共衛(wèi)生問題。自百日咳疫苗問世以來，世界范圍內(nèi)報告的百日咳病例數(shù)曾經(jīng)顯著減少，住院率和病死率都大大降低。盡管有廣泛的免疫覆蓋，但近20年來，百日咳在工業(yè)化國家和發(fā)展中國家都死灰復燃，如美國、加拿大、澳大利亞、歐洲、日本、中國等，稱為百日咳再現(xiàn)[2]，再現(xiàn)原因不盡清楚，但嬰幼兒仍是最易感人群，最容易發(fā)生肺炎、高白細胞血癥、肺動脈高壓、百日咳腦病等并發(fā)癥，病死率最高[3-5]。青少年和成人百日咳病例也明顯增多，但因臨床表現(xiàn)不典型，加之對其認識不足，漏診率高，成為嬰幼兒百日咳最主要的傳染源。故嬰幼兒面臨較高的百日咳致病、致死風險。目前國內(nèi)有個別報道分析兒童重癥百日咳危險因素[6]，但尚無嬰幼兒群體重癥百日咳死亡相關因素的報道。本研究分析了嬰幼兒百日咳25 例死亡病例與80例重癥存活病例的臨床資料，探討嬰幼兒重癥百日咳死亡的相關因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年1月1日至2019年10月31日住院治療的百日咳死亡病例共25例，均為嬰幼兒，作為病死組。從同期出院的305 例存活重癥百日咳患兒（均為嬰幼兒）中隨機抽取80例作為存活組。研究對象入選標準：①發(fā)病年齡≤3 歲；②符合重癥百日咳診斷標準：百日咳診斷參照中國兒童百日咳診斷及治療建議中的標準[1]，反復出現(xiàn)呼吸暫停、低氧血癥、百日咳腦病、心血管功能障礙之一者，定義為重癥百日咳[6]；③排除發(fā)病前有心功能不全、支氣管肺發(fā)育不良等心肺臟器嚴重基礎疾病及有重度營養(yǎng)不良、惡性腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集

通過住院電子病歷系統(tǒng)，回顧性收集患兒以下信息。①一般資料：性別、是否早產(chǎn)、是否純母乳喂養(yǎng)(指6月齡內(nèi))、出生體質量、入院體質量、發(fā)病日齡、入院時病程；②流行病學：有無百日咳接觸史、百日咳疫苗接種劑數(shù)；③臨床表現(xiàn)：有無發(fā)熱、窒息、痙攣性咳嗽、咳嗽時發(fā)紺（指咳嗽時出現(xiàn)面色或口唇發(fā)紺）、重癥肺炎、呼吸衰竭、百日咳腦?。虎茌o助檢查：胸部影像學（檢查有無肺實變/不張）、心臟彩超（檢查有無肺動脈高壓、）、血常規(guī)（明確白細胞最高值）；⑤治療及轉歸：是否使用丙種球蛋白、全身糖皮質激素、開始大環(huán)內(nèi)脂類治療時病程、出院時死亡或存活。

白細胞最高值定義為每例入組患兒從起病至出院時均進行了≥3次隨機血常規(guī)檢查，取白細胞數(shù)最大一次結果作為白細胞最高值。

1.2.2 存活組抽樣方法 同期符合入選標準的存活重癥百日咳患兒305例，2015至2019年分別為30（9.8%）、51（16.7%）、56（18.4%）、81（26.6）和87（28.5%）例。按照每年病例數(shù)在總病例數(shù)中所占比例，采用簡單隨機抽樣法從2015-2019年分別抽取8、13、15、21和23例，共80例存活組病例。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS25.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)范圍）表示，兩組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料以百分比表示，組間比較采用χ2或校正χ2或Fisher精確概率法檢驗。用二分類logistic回歸模型進行死亡相關因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

研究期間住院治療的百日咳病例數(shù)4 928例，其中重癥百日咳330例（6.7%）全部為嬰幼兒，25例病死，2015年有7例，2016年0例，2017年2例，2018年8例，2019年8例。病死組中男性5例（20.0%），中位發(fā)病日齡77天（53～104天），20例（80.0%）未接種百日咳疫苗。存活組中男性47例（58.8%），中位發(fā)病日齡83天（47～159天），63例（78.8%）未接種疫苗。存活組男性比例顯著高于死亡組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。兩組間早產(chǎn)、純母乳喂養(yǎng)、百日咳接觸史、未接種百日咳疫苗、發(fā)病時未達百日咳疫苗接種年齡（即不足3月齡）、接種3劑百日咳疫苗，發(fā)病日齡、入院時病程、出生體質量以及入院體質量的差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 臨床表現(xiàn)及治療情況

全部病例均行胸部影像學檢查，均提示肺炎，其中死亡組僅有1例為非重癥肺炎（該患兒死于肺動脈高壓所致的呼吸、循環(huán)衰竭）。死亡組均行心臟彩超檢查，10例（40%）有肺動脈高壓；存活組48例行心臟彩超發(fā)現(xiàn)5例（10.4%）肺動脈高壓。

所有病例均使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素（大多為阿奇霉素）治療百日咳感染。對有劇烈痙攣性咳嗽或肺部炎癥重的患兒，予丙種球蛋白治療。對劇烈痙攣性咳嗽或嚴重喘息患兒予全身糖皮質激素治療。從2018年開始在重癥百日咳病例中采用換血治療，死亡組有2例（2019年）；換血前WBC最高值分別為87.8×109/L、107.86×109/L；換血前均有呼吸衰竭，第1例同時有心功能衰竭，第2例同時有中-重度肺動脈高壓。存活組4例（2018年1例，2019年3例），換血前WBC最高值分別為51.06×109/L，56.44×109/L，59.95×109/L和65.74×109/L；4例換血前均有呼吸衰竭伴心率增快，但無心功能障礙。

表1 死亡組與存活組嬰幼兒百日咳一般資料比較

與死亡組相比，存活組出現(xiàn)痙攣性咳嗽、使用丙種球蛋白的比例較高，而出現(xiàn)肺實變或不張、肺動脈高壓的比例較低，WBC最高值較低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 百日咳死亡相關因素的二分類logistic回歸分析

將單因素分析有統(tǒng)計學差異的變量定義為自變量，死亡為因變量，建立二分類logistic回歸模型，結果顯示，肺動脈高壓、WBC最高值為重癥百日咳死亡的獨立危險因素（P＜0.05），性別為男性、使用丙種球蛋白為死亡的保護因素（P＜0.05），死亡組痙攣性咳嗽發(fā)生率相對較低。見表3。

2.4 WBC最高值對死亡的預測價值

通過繪制WBC 最高值預測重癥百日咳死亡的ROC曲線，發(fā)現(xiàn)最佳臨界值為55.37×109/L時，預測死亡的靈敏度68%，特異度92%，AUC=0.83（95%CI：0.73～0.93）P＜0.001，見圖1。

3 討論

圖1 WBC 最高值預測嬰幼兒重癥百日咳死亡的ROC 曲線

百日咳是一種全球廣泛傳播的呼吸道疾病，對嬰幼兒健康威脅最大，本組嬰幼兒重癥百日咳死亡率為7.6%。本研究與既往[4-5,7]研究均發(fā)現(xiàn)，幾乎所有死亡病例都發(fā)生在嬰兒中，尤以≤3月齡嬰兒多見，且多數(shù)未接種百日咳疫苗，提示未接種疫苗的小嬰兒是百日咳診治過程中需高度關注的群體。目前認為無細胞百日咳疫苗不能預防百日咳發(fā)病，但可降低疾病嚴重度、病死率，縮短病程[8]。有研究發(fā)現(xiàn)重癥百日咳組的百日咳疫苗接種率低于普通組[6]。本研究死亡組與存活組的疫苗接種率無統(tǒng)計學差異，與相關研究[7]一致，提示疫苗接種不一定能預防重癥百日咳死亡，但對群體百日咳防治仍有重要價值，應積極接種。一項有關百日咳死亡因素分析的大型研究指出，女性是嬰兒百日咳死亡的危險因素。我們的結果也支持這一觀點，另一項包含53例死亡嬰兒百日咳病例的病例對照研究未發(fā)現(xiàn)性別對死亡有影響[4]，故性別對嬰幼兒百日咳死亡的影響有待進一步研究。痙攣性咳嗽是百日咳最重要的臨床特征，相關研究發(fā)現(xiàn)非死亡病例中，痙攣性咳嗽的發(fā)生率明顯高于死亡組[4]，與本研究結論一致，原因尚不清楚，可能是痙攣性咳嗽使臨床醫(yī)師更容易想到百日咳的診斷，可能更早使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，且痙攣性咳嗽多見于3月齡以上的嬰兒[1,6]，此年齡嬰兒可能已接種疫苗，且咳嗽更有力使得痰液容易咳出，相對不易出現(xiàn)痰液堵塞窒息而引發(fā)呼吸心跳驟停、百日咳腦病等嚴重并發(fā)癥。

表2 死亡組與存活組嬰幼兒百日咳臨床及治療情況比較

表3 影響嬰幼兒重癥百日咳死亡的危險因素多元logistic回歸分析

外周血WBC 增多是嬰幼兒百日咳另一顯著特征，尤其在未接種疫苗和接種不全的小嬰兒中，我院既往研究顯示90.7%患兒出現(xiàn)WBC增多[6]。高白細胞血癥是發(fā)生重癥百日咳的獨立危險因素[5-7]，研究顯示入院時白細胞增多＞40×109/L 是PICU 入院的獨立危險因素[5]。最近國外一些研究已證實高白細胞血癥是百日咳死亡的預測因子[4-5,7,10]，如相關研究發(fā)現(xiàn)WBC 最高值＞50×109/L，死亡率升高近10倍[7]；另一項對美國百日咳死亡病例的大型研究中發(fā)現(xiàn)WBC最高值≥70.4×109/L很大程度上可以預測死亡[4]。本研究也發(fā)現(xiàn)高白細胞血癥是嬰幼兒百日咳死亡的危險因素之一，死亡組WBC＞50.0×109/L有20例（80%），存活組僅13例（16.3%），WBC最高值＞55.37×109/L對死亡有較好的預測價值。百日咳毒素（Pertussis toxin，PT）是百日咳桿菌分泌的重要毒力因子，在疾病過程中起主要作用，現(xiàn)已證實PT能夠誘導WBC增多[11-12]。WBC顯著升高間接反映了體內(nèi)PT 的強烈效應。臨床上密切監(jiān)測WBC 變化對百日咳病情評估及指導搶救性治療有重要價值。

本研究顯示肺動脈高壓是嬰幼兒重癥百日咳死亡的另一危險因素，與既往研究相符[4,7]，相關研究發(fā)現(xiàn)64%的死亡嬰兒有肺動脈高壓[4]。肺動脈高壓是嬰幼兒重癥百日咳的常見并發(fā)癥[11,13]，肺動脈高壓會導致血流入肺受阻，回心血量減少，體循環(huán)特別是冠狀動脈灌注壓降低，從而導致左心功能不全、低血壓、心率失常，甚至死亡[13]。肺動脈高壓通常是由多因素引起和維持的，WBC 增多可能是其中一個因素[13]。有研究發(fā)現(xiàn)在百日咳患兒中，極端WBC 增多與肺動脈高壓之間存在很強的相關性[7,11,13]，尸檢結果顯示百日咳患兒的肺血管中存在白細胞血栓[13]。臨床中對并發(fā)高白細胞血癥的嬰幼兒百日咳，需完善心臟超聲以利于發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，早期正確處理肺動脈高壓有助于改善預后。

既往研究發(fā)現(xiàn)重癥百日咳組，并發(fā)肺炎率高于普通組，肺炎是百日咳死亡危險因素之一[10]。但在重癥百日咳中，死亡組與非死亡組的肺炎發(fā)生率無差異[7]，如本研究中所有病例均并發(fā)肺炎。在重癥百日咳中，針對重癥肺炎發(fā)生率，死亡和非死亡組間是否有統(tǒng)計學差異，現(xiàn)有報道還較少。本研究顯示死亡組和存活組之間重癥肺炎發(fā)生率無統(tǒng)計學差異?？紤]在重癥百日咳中，重癥肺炎發(fā)生率較高，使得重癥肺炎對死亡的危險性不足以體現(xiàn)出來，但本研究中肺實變和/或肺不張在死亡組更常見，提示死亡組百日咳肺部病變相對更嚴重。

換血治療逐漸用來搶救并發(fā)高白細胞血癥的重癥百日咳，它可減少WBC 和PT，改善肺動脈高壓向心源性休克進展，但對其有效性尚有爭議[4,7,10,14-15]。多數(shù)研究中相關病例數(shù)較少，效果從全部死亡至存活率87.5%不等[4,10,15-16]。最近相關研究總結了2004年至2017年多個文獻報道共56例換血治療百日咳資料，總存活率為67.9%，其中33例發(fā)病年齡明確為15天到17月齡[16]。本研究納入6例換血治療患兒，死亡2例，死亡患兒換血前WBC更高，且心肺功能損害更重，提示如果心肺等器官衰竭已經(jīng)發(fā)生，它很可能無效，這與其他研究結果相符[10,16]。對于換血指征，國內(nèi)外尚無統(tǒng)一標準，2019年國外一篇文獻總結＜2月齡的百日咳相關高白細胞血癥的換血指征[3]，但尚無足夠的數(shù)據(jù)支持其適用于其他年齡患兒。含高效價抗PT 成分的百日咳免疫球蛋白可中和PT，提供被動保護以減少繼發(fā)感染，相關研究發(fā)現(xiàn)給百日咳患兒靜脈注射3天后，WBC 顯著降低，痙攣性咳嗽減少，心動過速好轉[17]。本研究用普通丙種球蛋白替代，分析顯示為死亡保護因素，提示普通丙種球蛋白治療嬰幼兒重癥百日咳仍有一定價值。

早期使用（痙咳期之前）有效抗百日咳桿菌的抗生素可減輕癥狀、縮短病程、降低傳染性，進入痙咳期使用則只能降低傳染性[1]。本研究開始大環(huán)內(nèi)脂類治療的時機在組間無統(tǒng)計學差異，國外相關研究也發(fā)現(xiàn)抗生素治療時機在死亡組與其對照組無差異[4]。這可能因為百日咳早期診斷困難是普遍現(xiàn)象，多數(shù)病例均是進入痙咳期才開始抗生素治療，這減弱了它在百日咳治療中的積極作用。糖皮質激素在百日咳治療中的價值也有爭議，1993年的一項研究認為它可減輕痙攣性咳嗽，縮短病程[18]；另一研究發(fā)現(xiàn)死亡組使用激素的比例更高[3]；相關研究顯示，激素既不是危險因素，也不是有益因素[4]。本研究中激素使用率在兩組間無差異。糖皮質激素具有抗炎作用，但百日咳本身是一種非炎癥性疾病，它不太可能提供益處，且可能帶來一些不利于疾病轉歸的不良反應，常見如繼發(fā)感染、應激性潰瘍，故搶救嬰幼兒重癥百日咳時使用激素需慎重，其使用指征、治療價值均需進一步探討。

本研究初衷是識別嬰幼兒重癥百日咳死亡危險因素，以便盡早實施可能挽救生命的措施。本研究發(fā)

現(xiàn)白細胞計數(shù)＞55.37×109/L、肺動脈高壓與死亡密切相關，死亡病例肺部病變相對更重，卻相對較少有痙攣性咳嗽；使用丙種球蛋白，臟器功能衰竭前換血治療可能改善預后；適齡嬰兒盡早接種百日咳疫苗，盡早使用有效抗生素有助于減輕病情；慎用激素。但本研究有一定局限性，包括其回顧性、相對較小的樣本量、單中心研究，我們結論的通用性可能有限，有待國內(nèi)更大樣本、多中心、前瞻性研究，進一步探討嬰幼兒重癥百日咳死亡相關因素。