急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者血管內(nèi)介入術(shù)后溶血磷脂酰肌醇變化及意義

唐 榮，梁建軍

急性冠狀動(dòng)脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）發(fā)病急、病死率高［1］。 經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）為目前 ACS主要治療手段，可明顯改善患者臨床癥狀［2］。 PCI 術(shù)后雖予藥物維持治療，但仍有部分患者發(fā)生主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。早期了解患者預(yù)后情況對(duì)制定合理干預(yù)措施，改善預(yù)后情況具有重要作用。 目前臨床上通常采用胱抑素C 和腦鈉肽指標(biāo)評(píng)估ACS 患者PCI 術(shù)后預(yù)后，但靈敏度或特異度較低［3-4］。 溶血磷脂酰肌醇（lysophosphatidylinositol，LPI）屬溶血磷脂類，由磷脂酰肌醇通過Ca2＋依賴性磷脂A1 和A2 水解產(chǎn)生［5］。 LPI 可通過調(diào)節(jié) G 蛋白偶聯(lián)受體 55 誘發(fā)心肌細(xì)胞中 Ca2＋急 劇增 加 ，導(dǎo)致 心肌細(xì) 胞 死亡［6］。MACE 與心肌功能密切相關(guān)，推測(cè) LPI 與 ACS 患者預(yù)后存在聯(lián)系。 本研究旨在觀察分析血清LPI與ACS 患者預(yù)后的關(guān)系，以期為臨床評(píng)估ACS 患者預(yù)后提供參考。

1 材料與方法

1．1 一般資料

前瞻性選取 2015年5月至 2018年5月漢中市三二〇一醫(yī)院收治的ACS 患者作為研究對(duì)象?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：①符合 ACS 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；②接受 PCI術(shù)；③術(shù)后接受抗血小板藥物治療；④簽署知情同意書。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有非阻塞性冠狀動(dòng)脈疾??；②伴有感染性疾?。虎郯榘l(fā)惡性腫瘤；④伴有慢性血液系統(tǒng)疾病或外周血管疾?。虎莅橛凶陨砻庖呦到y(tǒng)疾病或接受免疫抑制劑治療；⑥嚴(yán)重血管鈣化；⑦伴有慢性肝、腎功能不全；⑧伴有原發(fā)性心肌病和心瓣膜??；⑨入組前1 個(gè)月有嚴(yán)重創(chuàng)傷或接受外科手術(shù)；⑩隨訪失聯(lián)。最終納入203 例，其中男109 例，女 94 例；年齡 39～77 歲，平均（62．13±5．78）歲；ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）130 例，非 ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）73 例。 根據(jù)血清 LPI 評(píng)估 ACS 患者預(yù)后的最佳截?cái)帱c(diǎn)（1．04 μmol/L），將患者分為高 LPI 組（n=46，LPI＞1．04 μmol/L）和低 LPI 組（n=157，LPI≤1．04 μmol/L）。 本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1．2 LPI 檢測(cè)方法

抽取ACS 患者PCI 術(shù)后12 h 空腹外周靜脈血5 mL，室溫下 4 000 r/min 離心15 min，分離上層血清，將血清置于-20 ℃冰箱待檢測(cè)。 采用高效液相色譜法（試劑盒購(gòu)自美國(guó)Bio-Rad Laboratories 公司）檢測(cè)血清糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）；7600 型全自動(dòng)生化分析儀（日本Hitachi 公司）及其配套試劑檢測(cè)血清血尿酸、血肌酐、尿素氮（BUN）；彩色多普勒超聲測(cè)定左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）；電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清肌鈣蛋白I（TnI）（試劑盒購(gòu)自北京九強(qiáng)生物技術(shù)公司）；高效液相色譜-串聯(lián)四級(jí)桿質(zhì)譜測(cè)定血清LPI 含量。

1．3 隨訪

通過電話隨訪或復(fù)診記錄ACS 患者PCI 術(shù)后12 個(gè)月內(nèi)預(yù)后情況。 本研究將發(fā)生MACE 定義為預(yù)后不良，包括非致死性再發(fā)心肌梗死、心絞痛癥狀、惡性心律失常、支架內(nèi)再狹窄、靶血管再次血運(yùn)重建、心力衰竭、腦卒中［7］。 隨訪自 2015年5月21日至 2019年6月26 日，每月隨訪 1 次。

1．4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23．0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。 服從正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用卡方檢驗(yàn)，以例（率）［n（%）］表示。采用受試者工作特征曲線（ROC）分析 LPI，評(píng)估 ACS 患者預(yù)后效能。 采用 Kaplan-Meier 和Cox 回歸法分析影響ACS 患者預(yù)后的相關(guān)因素。 P＜0．05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 ACS 患者 PCI 術(shù)預(yù)后

203 例 ACS 患者 PCI 術(shù)后 12 個(gè)月MACE 發(fā)生率為 17．7%（36/203）。 其中 7 例（3．44%）非致死性再發(fā)性心肌梗死，10 例（4．93%）出現(xiàn)心絞痛癥狀，5 例（2．46%）惡性心律失常，4 例（1．97%）支架內(nèi)再狹窄，4 例（1．97%）靶血管再次血運(yùn)重建，3 例（1．47%）心力衰竭，1 例（0．49%）腦卒中。 血清 LPI 評(píng)估 ACS患者預(yù)后 ROC 曲線下面積（AUC）為 0．851（95%CI：0．794～0．897），靈敏度、 特異度分別為 69．44%、88.02%，最大約登指數(shù)為 0.575，最佳截?cái)帱c(diǎn)為1.04 μmol/L，見圖 1。

圖1 血清LPI 評(píng)估ACS 患者預(yù)后的ROC 曲線

2.2 兩組基線資料比較

高LPI 組、低LPI 組間患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、吸煙史、伴高血壓、伴糖尿病、伴高脂血癥、血尿酸、腦卒中史、疾病分型、慢性阻塞性肺疾病比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血肌酐、TnI、病變血管數(shù)、美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)、HbA1c、BUN、LVEF 比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05） ，見表 1。

2.3 兩組MACE 發(fā)生率比較

高 LPI 組 MACE 發(fā)生率為 45.7%（21/46），顯著高于低 LPI 組（9.6%，15/157），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=31.776，P＜0.001）；平均生存時(shí)間為 9.9（9.12～10.7）個(gè)月，顯著低于低 LPI 組（11.4 個(gè)月，11.1～11.7個(gè)月），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （χ2=31.196，P＜0.001）（圖 2）。

圖2 血清 LPI 與 ACS 患者 MACE 關(guān)系

2.4 影響ACS 患者PCI 術(shù)后預(yù)后的因素

Cox 單因素分析結(jié)果顯示，伴糖尿病、伴高脂血癥、疾病分型、慢性阻塞性肺疾病、TnI、病變血管數(shù)、NYHA 分級(jí)、Hb1Ac、LVEF、LPI 可能與 ACS 患者預(yù)后存在聯(lián)系；Cox 多因素回歸分析結(jié)果顯示，疾病分型、 慢性阻塞性肺疾病、TnI、 病變血管數(shù)、LPI 與ACS 患者預(yù)后密切相關(guān)，見表2。

表1 兩組基線資料比較

表2 Cox 回歸法分析影響ACS 患者PCI 術(shù)后預(yù)后的因素

3 討論

隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程加快，ACS 發(fā)病率和病死率逐年上升［8］。 PCI 術(shù)對(duì)降低 ACS 患者病死率具有重要意義，然而臨床實(shí)踐中PCI 術(shù)后MACE 時(shí)有發(fā)生。早期評(píng)估ACS 患者預(yù)后對(duì)采取有效干預(yù)措施改善患者預(yù)后至關(guān)重要。 目前臨床應(yīng)用的生物學(xué)指標(biāo)，如白蛋白、血漿纖維蛋白原等預(yù)測(cè)ACS 患者靈敏度較低［9-10］，可能原因在于血清白蛋白、血漿纖維蛋白原易受多種疾病，如感染性疾病、凝血系統(tǒng)障礙疾病等干擾，均可導(dǎo)致上述指標(biāo)水平急劇升高，靈敏度下降。 LPI 由血小板釋放，體內(nèi)穩(wěn)定存在，個(gè)體間差異較小，僅對(duì)心肌損傷性疾病的敏感度較高。 已有研究證明，LPI 可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞絲氨酸/蘇氨酸激酶下游的p38 有絲分裂激活蛋白激酶，促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡［11］。LPI 與心肌損傷密切相關(guān)，因此本研究就LPI 與ACS 患者預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行探討。

本研究結(jié)果顯示，血清LPI 評(píng)估ACS 患者預(yù)后的AUC 高于0.8，表明LPI 評(píng)估ACS 患者預(yù)后的效能較高；高 LPI 組 MACE 發(fā)生率高于低 LPI 組，平均生存時(shí)間低于低LPI 組，表明LPI 可能與ACS 患者預(yù)后存在聯(lián)系；Cox 回歸分析影響ACS 患者預(yù)后的因素，結(jié)果顯示疾病分型、 慢性阻塞性肺疾病、TnI、病變血管數(shù)與ACS 患者預(yù)后密切相關(guān)，與既往研究結(jié)果相符［12-13］。 Han 等［14］研究 LPI 與冠心病疾病進(jìn)展的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LPI 與冠心病疾病進(jìn)展無關(guān)。 本研究發(fā)現(xiàn)LPI 與ACS 患者預(yù)后關(guān)系密切，但與Han 等［14］研究存在差異，可能與納入病例個(gè)體差異有關(guān)，且其研究樣本量較小，說服力有限。

Ca2+超載與MACE 發(fā)生密切相關(guān)。Ca2+超載激活鈣依賴性蛋白酶，進(jìn)而激活可降解心肌收縮蛋白，引起心肌收縮力下降。 Ca2+誘導(dǎo)一過性內(nèi)向電流引起心肌細(xì)胞膜除極化，達(dá)到閾電位后產(chǎn)生遲后除極和早后除極，導(dǎo)致心律失常發(fā)生［15］。此外Ca2+超載可使大鼠心肌纖維發(fā)生過度收縮，甚至心肌斷裂，最終導(dǎo)致一系列心臟不良事件發(fā)生［16］。 細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，LPI 可通過絲氨酸/蘇氨酸激酶途徑激活磷脂酶C 產(chǎn)生三磷酸肌醇（IP3），并刺激肌漿網(wǎng)釋放Ca2+，導(dǎo)致Ca2+超載；LPI 還可促進(jìn)Ca2+進(jìn)入心肌細(xì)胞，造成心肌細(xì)胞 Ca2+超載，導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷［17-18］。 因此，本研究推測(cè)LPI 可能通過促進(jìn)Ca2+超載介導(dǎo)心肌損傷參與ACS 疾病進(jìn)展。

綜上所述，血清LPI 與ACS 患者預(yù)后密切相關(guān)。LPI 水平檢測(cè)有助于評(píng)估患者預(yù)后。本研究下一步將動(dòng)態(tài)檢測(cè)血清LPI 并進(jìn)行基礎(chǔ)研究，分析LPI影響ACS 患者預(yù)后的病理生理機(jī)制。