布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療支氣管哮喘的療效及對(duì)炎癥因子水平的影響

唐文慧，張偉，李春梅

(北京市大興區(qū)人民醫(yī)院 a.呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，b.普外科,北京 102600)

支氣管哮喘是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，是一種由多種炎癥細(xì)胞因子及生物標(biāo)記蛋白介導(dǎo)的氣道、支氣管慢性炎癥性疾病，患者發(fā)病后表現(xiàn)為氣促、喘息、胸悶、呼吸困難、咳嗽等，對(duì)患者的日常活動(dòng)和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響[1]。支氣管哮喘的發(fā)生原因主要包括遺傳因素、變異原等。該病發(fā)生后難以完全治愈，易反復(fù)，通常需長期的病情控制[2]。目前，對(duì)于支氣管哮喘尚無特效治療方法，而堅(jiān)持長期規(guī)范化治療能有效控制哮喘癥狀，減少疾病復(fù)發(fā)，在某些情況下還能有效避免復(fù)發(fā)。其常用的治療方法主要包括抗感染治療、糖皮質(zhì)激素、β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體阻斷劑治療等[3]。有文獻(xiàn)報(bào)道，布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉應(yīng)用效果顯著，不僅能較好地控制支氣管哮喘患者的癥狀，還能有效改善患者的肺功能、炎癥因子水平[4]。本研究旨在探討布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療支氣管哮喘患者的療效及對(duì)炎癥因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2016年7月至2018年7月在北京市大興區(qū)人民醫(yī)院住院的60例支氣管哮喘患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《支氣管哮喘防治指南(2016年版)》[5]中支氣管哮喘的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②患者對(duì)本研究治療藥物無嚴(yán)重過敏反應(yīng)；③患者入組前未接受相關(guān)藥物的治療；④患者均簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①妊娠哺乳期婦女；②支氣管哮喘并發(fā)肺部感染的患者；③入組前4周內(nèi)服用過糖皮質(zhì)激素、β2激動(dòng)劑等藥物的患者；④并發(fā)其他肺部及呼吸系統(tǒng)疾病的患者。上述患者按照治療方法不同分為觀察組和對(duì)照組，每組30例。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組支氣管哮喘患者的一般資料比較

對(duì)照組：給予布地奈德福莫特羅治療；觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉治療；a為χ2值,余為t值

1.2治療方法 所有患者均進(jìn)行吸氧、維持電解質(zhì)平衡、鎮(zhèn)咳等對(duì)癥治療。其中，對(duì)照組給予布地奈德福莫特羅(瑞典阿斯利康制藥公司生產(chǎn)，批號(hào)：20140459，規(guī)格：160 μg+4.5 μg/吸)吸入劑治療，輕度、中度患者的治療頻率分別為每次1吸、每次2吸，每日2次，早晚各1次。觀察組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉(魯南貝特制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：20183239，規(guī)格：10 mg/片)口服治療，每次1片，每日1次。1周為1個(gè)療程，兩組均治療4個(gè)療程。

1.3療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 參照李同林等[6]的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)：①患者哮喘癥狀較治療前明顯改善，治療后第一秒用力呼氣量(forced expiratory volume in first the second，F(xiàn)EV1)增加20%～30%為顯效；②患者癥狀在一定程度上減輕，治療后FEV1增加10%～19%為有效；③患者的哮喘癥狀無減輕或有進(jìn)一步加重的跡象，治療后FEV1增加<10%為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.4觀察指標(biāo) ①采用CHESTAC-8900D型全自動(dòng)肺功能檢測儀(日本捷斯特公司生產(chǎn)) 檢測兩組患者治療前后的肺功能指標(biāo)，包括FEV1、呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)。②治療前后分別采集患者空腹靜脈血3 mL，采用上海安亭科學(xué)儀器廠生產(chǎn)的TGL-16型高速離心機(jī)，以離心半徑為12 cm，3 000 r/min離心10 min分離血清。應(yīng)用上海默沙克生物科技有限公司生產(chǎn)的相關(guān)檢測試劑盒，運(yùn)用酶聯(lián)免疫吸附測定法檢測血清C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。③觀察并記錄兩組患者的不良反應(yīng)，包括頭暈、惡心、皮疹、心律失常、失眠。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者的臨床療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組[93.33%(28/30)比73.33%(22/30)](χ2=11.140，P=0.036)。見表2。

表2 兩組支氣管哮喘的患者臨床療效比較 (例)

對(duì)照組：給予布地奈德福莫特羅治療；觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉治療

2.2兩組患者的肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的FEV1、PEF、FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的FEV1、PEF、FVC均升高，且觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)。兩組FEV1、PEF、FVC的組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；時(shí)點(diǎn)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

2.3兩組患者的炎癥因子水平比較 治療前，兩組患者的血清CRP、IL-6、TNF-α水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者的血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組血清CRP、IL-6、TNF-α水平的組間、組間和時(shí)點(diǎn)間交互作用比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；時(shí)點(diǎn)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

組別例數(shù)FEV1(%)治療前治療后PEF(L/s)治療前治療后FVC(L)治療前治療后對(duì)照組3064.71±6.6378.40±6.823.32±0.333.59±0.412.75±0.343.09±0.33觀察組3065.20±6.4582.90±6.713.40±0.293.96±0.482.69±0.303.39±0.37 組間F=4.303 P=0.036F=3.182 P=0.040F=2.571 P=0.033 時(shí)點(diǎn)間F=1.886 P=0.236F=1.638 P=0.425F=1.533 P=0.075 組間·時(shí)點(diǎn)間F=6.965 P=0.021F=4.541 P=0.033F=3.365 P=0.035

FEV1：第一秒用力呼氣量；PEF：呼氣流量峰值；FVC：用力肺活量；對(duì)照組：給予布地奈德福莫特羅治療；觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉治療

組別例數(shù)CRP(ng/L)治療前治療后IL-6(ng/L)治療前治療后TNF-α(μg/L)治療前治療后對(duì)照組30414.9±40.5187.1±21.814.0±2.57.3±1.7184.7±20.3149.8±17.2觀察組30410.3±42.4164.8±11.613.4±2.14.3±1.1188.0±20.9131.5±15.2 組間F=7.453 P=0.012F=5.598 P=0.032F=4.773 P=0.024 時(shí)點(diǎn)間F=0.816 P=0.526F=0.765 P=0.256F=0.741 P=0.426 組間·時(shí)點(diǎn)間F=4.303 P=0.040F=3.182 P=0.044F=2.776 P=0.038

CRP：C反應(yīng)蛋白；IL-6：白細(xì)胞介素-6；TNF-α：腫瘤壞死因子-α；對(duì)照組：給予布地奈德福莫特羅治療；觀察組：在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合孟魯司特鈉治療

2.4兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組頭暈1例，惡心1例，皮疹1例，心律失常1例，失眠1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%(5/30)；對(duì)照組頭暈1例，惡心1例，心律失常1例，失眠1例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%(4/30)。兩組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.210，P=0.322)。

3 討 論

支氣管哮喘是臨床易發(fā)于各種人群的一種呼吸系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，與患者的遺傳因素、變異原、炎癥反應(yīng)、外部環(huán)境、促發(fā)因素等有關(guān)。該病在臨床上具有發(fā)病急促、易反復(fù)、難以治愈等特點(diǎn)。目前其主要治療方法為吸入性糖皮質(zhì)激素、β受體激動(dòng)劑、白三烯受體拮抗劑以及其他一些對(duì)癥治療的藥物單用或聯(lián)合應(yīng)用[7]。其中應(yīng)用最廣泛的為吸入性糖皮質(zhì)激素，能有效控制患者的哮喘癥狀、減少復(fù)發(fā)。但長期臨床應(yīng)用顯示，部分患者對(duì)吸入性糖皮質(zhì)激素反應(yīng)不佳，效果改善不明顯，甚至發(fā)展為激素抵抗[8]。糖皮質(zhì)激素還存在一定潛在的局部或全身不良反應(yīng)。同時(shí)，吸入給藥受給藥方式和患者吸入給藥熟練程度的影響，使得單純吸入性糖皮質(zhì)激素治療在療效方面存在一定的局限性[9]。近年來隨著對(duì)支氣管哮喘治療方法的深入探討，對(duì)其治療手段有了進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)，可采用多種不同作用機(jī)制的藥物聯(lián)合應(yīng)用發(fā)揮協(xié)同增效作用，以進(jìn)一步提高患者的治療效果，對(duì)此臨床已初步達(dá)成共識(shí)[10]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的總有效率顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，說明布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療能夠提高支氣管哮喘的治療效果。研究表明，在花生四烯酸的代謝產(chǎn)物中，白三烯占有重要地位，而在支氣管哮喘發(fā)病中，白三烯發(fā)揮著極為重要的介導(dǎo)作用，其在體內(nèi)聚集可使炎癥細(xì)胞聚集在氣道處，收縮平滑肌，分泌黏液性物質(zhì)，促進(jìn)氣道重構(gòu)，從而引發(fā)支氣管的高反應(yīng)性[11]。而孟魯司特鈉屬于一種白三烯受體阻斷劑，它能將白三烯及其受體之間的聯(lián)系阻斷，進(jìn)而減少支氣管處炎癥反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，孟魯司特鈉還能抑制嗜酸粒細(xì)胞、嗜堿粒細(xì)胞分泌，減少氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，從而降低氣道炎癥反應(yīng)水平[12-13]。布地奈德屬于一種長效糖皮質(zhì)激素，其作用于患者的支氣管上皮細(xì)胞，能夠抑制機(jī)體嗜酸粒細(xì)胞的趨化與活化、炎癥細(xì)胞分泌，從而減輕氣道炎癥反應(yīng)[14-16]。福莫特羅為β2受體激動(dòng)劑，其通過激動(dòng)呼吸道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)腺苷酸含量增加，從而松弛支氣管平滑肌，對(duì)于支氣管哮喘的急性癥狀有良好的緩解作用[17-19]。因此，在支氣管哮喘的治療中，聯(lián)合應(yīng)用布地奈德福莫特羅、孟魯司特鈉能發(fā)揮多作用機(jī)制與途徑的協(xié)同增效作用，進(jìn)一步提高患者的肺功能，降低炎癥因子水平?？梢?，聯(lián)用孟魯司特鈉能在極大程度上改善患者的氣道炎癥反應(yīng)。

由于支氣管哮喘屬于一種典型炎癥反應(yīng)，代表性炎癥因子包括CRP、IL-6、TNF-α，其水平的變化能反映患者的病情嚴(yán)重程度，即水平越高，患者的病情越嚴(yán)重，故積極采取針對(duì)性藥物降低其水平能有效緩解患者病情，促進(jìn)患者康復(fù)[20]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清CRP、IL-6、TNF-α水平均降低，且觀察組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉治療能降低患者的炎癥因子水平，從而有效減輕患者的臨床癥狀，緩解患者病情。此外，本研究中，兩組患者的總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明聯(lián)用孟魯司特鈉并沒有增加患者的不良反應(yīng)，提示聯(lián)合用藥具有良好的安全性。

綜上所述，布地奈德福莫特羅聯(lián)合孟魯司特鈉對(duì)支氣管哮喘患者的療效較布地奈德福莫特羅單獨(dú)治療顯著，不僅能改善患者的肺功能，降低炎癥因子水平，同時(shí)用藥安全性良好。