戈舍瑞林聯(lián)合替勃龍治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床效果

楊華琴，胡 霞，王 慧，李 剛

子宮內(nèi)膜異位癥為女性常見婦科疾病，多發(fā)于育齡期女性，常表現(xiàn)為痛經(jīng)、慢性盆腔痛、月經(jīng)異常，易導(dǎo)致不孕癥[1]。異位結(jié)節(jié)以發(fā)生于卵巢最為常見，即卵巢巧克力樣囊腫。由于囊腫病變體積相對(duì)較大，藥物控制不佳，常需進(jìn)行手術(shù)切除。為了保留子宮內(nèi)膜異位癥患者的生育能力，臨床上常采取腹腔鏡保守手術(shù)治療，將內(nèi)膜異位的病變切除而保留子宮與卵巢。但保守手術(shù)治療容易復(fù)發(fā)，故通常聯(lián)合藥物治療[2]。促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRHa)能強(qiáng)烈抑制卵巢功能，使子宮內(nèi)膜萎縮，從而達(dá)到治療子宮內(nèi)膜異位癥的目的[3]。臨床常用的GnRHa為戈舍瑞林，但使用后絕經(jīng)期癥狀明顯，會(huì)造成骨密度丟失，停藥也易復(fù)發(fā)。近年來反向添加雌激素療法在臨床上應(yīng)用良好，可發(fā)揮藥物間的協(xié)同作用[4]。故本研究回顧性分析108例子宮內(nèi)膜異位癥患者應(yīng)用戈舍瑞林聯(lián)合替勃龍治療的效果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2017年5月—2018年6月眉山市中醫(yī)醫(yī)院收治的子宮內(nèi)膜異位癥患者108例。①納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合子宮內(nèi)膜異位癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，經(jīng)三合診檢查、B超、腹腔鏡、實(shí)驗(yàn)室檢查、組織病理檢查確診；卵巢巧克力囊腫，子宮內(nèi)膜異位結(jié)節(jié)直徑5 cm以上；美國(guó)生殖醫(yī)學(xué)會(huì)制定的子宮內(nèi)膜異位癥分期(r-AFS)為Ⅲ～Ⅳ期；育齡期女性，年齡18～45歲；病例資料與檢查結(jié)果齊全。②排除標(biāo)準(zhǔn)：合并子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜癌等；合并其他生殖系統(tǒng)疾??；6個(gè)月內(nèi)口服避孕藥史；合并肝腎功能不全、內(nèi)分泌疾病；既往盆腔手術(shù)史；絕經(jīng)期女性。根據(jù)治療方案不同將患者分為A組30例、B組42例和C組36例。A組年齡24～41(32.66±3.46)歲；囊腫直徑5～10(7.51±1.34)cm；未婚5例，已婚25例，已育16例；r-AFS分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期11例。B組年齡19～43(31.57±3.25)歲；囊腫直徑5～9(6.93±1.52)cm；未婚10例，已婚32例，已育18例；r-AFS分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期14例。C組年齡26～40(32.86±3.43)歲；囊腫直徑5～10(7.22±1.41)cm；未婚7例，已婚29例，已育15例；r-AFS分期：Ⅲ期21例，Ⅳ期15例。3組年齡、囊腫直徑、婚育情況、r-AFS分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1A組：患者采用腹腔鏡保守手術(shù)治療，月經(jīng)后3～7 d進(jìn)行腹腔鏡手術(shù)，全身麻醉誘導(dǎo)成功后，行1 cm長(zhǎng)縱切口，常規(guī)建立CO2氣腹，壓力20 mmHg，拔出氣腹針，插入10 cm套管針，穿刺進(jìn)入腹腔并置入腹腔鏡。檢查上腹部和下腹部，探查腹腔定位。進(jìn)行粘連松解術(shù)，分離盆腔粘連。實(shí)施卵巢囊腫剝除術(shù)，用有齒爪鉗鉗夾卵巢韌帶，側(cè)面旋轉(zhuǎn)暴露卵巢。卵巢門系膜邊緣包膜切口，暴露囊腫壁，輕輕分離卵巢包膜，將囊腫從卵巢包膜上切割分離。將囊腫送病理檢測(cè)。檢查手術(shù)創(chuàng)面并止血，縫合剩余卵巢組織。常規(guī)行子宮輸卵管美藍(lán)通液檢查，確保輸卵管恢復(fù)通暢。術(shù)后常規(guī)抗感染治療。

1.2.2B組：患者行腹腔鏡保守手術(shù)治療，具體方法同A組，并使用戈舍瑞林(英國(guó)AstraZeneca公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160052)治療?；颊哂谛g(shù)后月經(jīng)來潮第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每4周1次，持續(xù)3個(gè)月。治療期間每1個(gè)月1次門診復(fù)查，停藥后每3個(gè)月1次門診復(fù)查，持續(xù)隨訪1年。

1.2.3C組：患者行腹腔鏡保守手術(shù)治療，具體方法同A組，并使用戈舍瑞林聯(lián)合替勃龍(荷蘭N.V.Organon公司，批準(zhǔn)文號(hào)H20160575)治療。患者于術(shù)后月經(jīng)來潮第1天皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，用法同B組。第2次皮下注射戈舍瑞林后開始口服替勃龍片每次1.25 mg，每天1次，持續(xù)服用3個(gè)月。期間門診復(fù)查同B組。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1臨床療效與妊娠情況：①根據(jù)臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)定[6]；顯效：子宮直腸陷凹、子宮骶韌帶包塊消失，痛經(jīng)、月經(jīng)異常等癥狀消失；有效：包塊明顯縮小，且痛經(jīng)、月經(jīng)異常等癥狀明顯減輕；無效：包塊、痛經(jīng)、月經(jīng)異常等癥狀無緩解，或緩解后復(fù)發(fā)。總有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。②觀察患者治療后1年內(nèi)的妊娠情況，并計(jì)算妊娠率。

1.3.2實(shí)驗(yàn)室檢查：①血清癌抗原125(CA125)檢測(cè)應(yīng)用雙抗體夾心法，檢測(cè)儀器為Elecsys 1010全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀(瑞士羅氏公司)，使用配套試劑。按照儀器操作步驟，將血清標(biāo)本與抗CA125單克隆抗體試劑混勻，形成夾心復(fù)合物，加入鏈霉親和素包被顆粒，使復(fù)合物結(jié)合到微粒上，將反應(yīng)混合液吸到測(cè)量池中，微粒通過磁鐵吸附到電極中，采用清洗液重復(fù)洗滌，通過光電倍增管在450 nm波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度。②抗子宮內(nèi)膜抗體(EMAb)檢測(cè)應(yīng)用膠體金法，在反應(yīng)板中滴入待測(cè)血清和配套試劑(上海江萊生物科技有限公司)，按操作流程5 min后觀察反應(yīng)孔。陽性：反應(yīng)孔中顯現(xiàn)清晰的紅色質(zhì)控線和紅色圓斑；陰性：反應(yīng)孔中只顯現(xiàn)紅色質(zhì)控線，無紅色圓斑。

1.3.3不良反應(yīng)：①觀察患者治療過程中的不良反應(yīng)，主要包括潮熱多汗、煩躁失眠、肌肉骨關(guān)節(jié)痛、骨量減少。②使用女性絕經(jīng)期癥狀Kupperman評(píng)分量表評(píng)價(jià)患者癥狀的嚴(yán)重程度[7]，總分大于30分為重度，16～30分為中度，6～15分為輕度，小于6分為正常。

2 結(jié)果

2.1臨床療效與妊娠情況比較 B組和C組的治療總有效率均明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組的治療總有效率與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。3組的妊娠率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組子宮內(nèi)膜異位癥患者臨床療效與妊娠情況比較[例(%)]

注：A組采用腹腔鏡保守手術(shù)治療，B組在A組的基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林治療，C組在A組的基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林聯(lián)合替勃龍治療；與A組比較，aP<0.05

2.2治療前后血清CA125水平和EMAb陽性率比較 治療前，3組的血清CA125水平和EMAb陽性率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，3組的血清CA125水平和EMAb陽性率均明顯低于治療前，且B組和C組明顯低于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后，B組的血清CA125水平和EMAb陽性率與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 3組子宮內(nèi)膜異位癥患者治療前后血清CA125水平和EMAb陽性率比較

注：A組采用腹腔鏡保守手術(shù)治療，B組在A組的基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林治療，C組在A組的基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林聯(lián)合替勃龍治療；CA125為癌抗原125，EMAb為抗子宮內(nèi)膜抗體；與治療前比較，aP<0.05；與A組比較，cP<0.05

2.3不良反應(yīng)比較 B組和C組的Kupperman評(píng)分明顯高于A組，且B組明顯高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。B組的潮熱多汗、煩躁失眠、肌肉骨關(guān)節(jié)痛和骨量減少發(fā)生率明顯高于A組，潮熱多汗和煩躁失眠發(fā)生率明顯高于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 3組子宮內(nèi)膜異位癥患者的不良反應(yīng)情況比較

注：A組采用腹腔鏡保守手術(shù)治療，B組在A組的基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林治療，C組在A組的基礎(chǔ)上給予戈舍瑞林聯(lián)合替勃龍治療；與A組比較，aP<0.05；與B組比較，cP<0.05

3 討論

子宮內(nèi)膜異位癥主要表現(xiàn)為卵巢巧克力樣囊腫，約占80%。有調(diào)查表明，該病在育齡期女性發(fā)病率為10%～15%，絕經(jīng)后異位病灶可逐漸萎縮退化[8]。目前，子宮內(nèi)膜異位癥的病因尚不明朗，被普遍認(rèn)可的是子宮內(nèi)膜種植學(xué)說，即月經(jīng)期間脫落的子宮內(nèi)膜碎片由輸卵管反流種植在卵巢、盆腔，形成異位病灶[9]。也有研究認(rèn)為，醫(yī)源性的內(nèi)膜移植如剖宮產(chǎn)、人流刮宮術(shù)等，也能造成子宮內(nèi)膜異位移植[10]。隨著腹腔鏡的普及應(yīng)用，在子宮內(nèi)膜異位癥治療上發(fā)揮重要作用。由于異位病變囊腫較大，單純藥物治療效果不佳。手術(shù)治療通常有3種方案，保守手術(shù)將子宮、卵巢保留，相比根治性手術(shù)，復(fù)發(fā)概率高。Alborzi等[11]研究顯示，腹腔鏡手術(shù)治療2年復(fù)發(fā)率高達(dá)29.4%。

假絕經(jīng)療法是一種常見的藥物治療方案，可以抑制卵巢的周期性內(nèi)分泌刺激。通常采用GnRHa，強(qiáng)烈抑制卵巢功能，減少機(jī)體雌激素分泌，使子宮內(nèi)膜萎縮，減少異位病灶。臨床常用的GnRHa包括戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林等。本研究使用的戈舍瑞林，為長(zhǎng)效緩釋制劑，只需每月皮下注射1次，應(yīng)用便捷，易被患者接受。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B組和C組采用腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合戈舍瑞林藥物治療，有效率為88.10%和88.89%，說明了腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合GnRHa的治療效果良好。本研究結(jié)果與胡燕和盧昆林的[12]研究相符，該研究還表示手術(shù)聯(lián)合GnRHa藥物治療的復(fù)發(fā)率為9.09%，相比單一手術(shù)治療復(fù)發(fā)率較低。此外，本研究患者治療后1年內(nèi)的妊娠率為27.78%～35.71%，3種不同治療方案的妊娠率無明顯差異。徐蕾等[13]研究表明，腹腔鏡手術(shù)后，未用藥組妊娠率為31.3%，GnRHa用藥組妊娠率為74.4%，孕三烯酮組為53.6%，認(rèn)為術(shù)后適當(dāng)用藥可提高妊娠率。本研究結(jié)果與之不同，可能原因?yàn)殡S訪時(shí)間僅為1年，未能觀察長(zhǎng)期情況。

盡管戈舍瑞林療效顯著，但不良反應(yīng)明顯，突出表現(xiàn)為絕經(jīng)期癥狀，如潮熱多汗、煩躁失眠、肌肉骨關(guān)節(jié)痛等。反向添加雌激素治療，基于雌激素閾值學(xué)說理論，主張?jiān)黾邮褂眯┝看萍に?，將雌激素控制在理想水平，從而減少體內(nèi)雌激素低水平導(dǎo)致的絕經(jīng)期癥狀。本研究使用的替勃龍通常作為絕經(jīng)后婦女雌激素缺乏的替代治療藥物，可改善絕經(jīng)期癥狀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，比較3組的Kupperman評(píng)分，B組明顯高于C組，且B組潮熱多汗、煩躁失眠、肌肉骨關(guān)節(jié)痛、骨量減少的發(fā)生率也較高。這說明了應(yīng)用替勃龍可明顯改善雌激素低水平狀態(tài)，減少圍絕經(jīng)期癥狀，患者更容易耐受，從而提高治療效果。張黎和吳忠新[14]將GnRHa聯(lián)合反向添加雌孕激素治療重度子宮內(nèi)膜異位癥，發(fā)現(xiàn)治療后聯(lián)合用藥的血清雌二醇水平顯著高于GnRHa，疼痛視覺模擬評(píng)分無明顯差異。陳韋君等[15]探討聯(lián)合用藥對(duì)骨密度的影響，發(fā)現(xiàn)GnRHa組的骨密度明顯下降，而聯(lián)合用藥的骨密度大于GnRHa組。以上均說明反向添加雌激素療法可明顯改善雌激素低水平狀態(tài)。

近年來，免疫標(biāo)志物在診斷子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)揮了重要作用[16]。糖類抗原CA125為腫瘤相關(guān)抗原，在子宮內(nèi)膜異位癥患者中CA125值明顯升高，且隨著r-AFS分期增高而增高[17-18]。有研究表示CA125的敏感性為79.54%，特異性為92.0%[19]。EMAb是子宮內(nèi)膜標(biāo)志抗體，在子宮內(nèi)膜異位癥血清中EMAb的檢出率可達(dá)70%～80%[20]。有研究表示，CA125和EMAb聯(lián)合診斷子宮內(nèi)膜異位癥的特異性為100%，具有較好的輔助診斷價(jià)值，可作為評(píng)價(jià)該病治療效果的敏感指標(biāo)[21]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，B組和C組的血清CA125水平和EMAb陽性率均低于A組，這與王媛等[22]研究結(jié)果相符，說明了戈舍瑞林藥物治療的有效性。

綜上所述，子宮內(nèi)膜異位癥行腹腔鏡保守手術(shù)后，采用戈舍瑞林藥物治療，能明顯提高治療效果，反向添加替勃龍可明顯改善雌激素低水平導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期癥狀，耐受性更好。