宣白承氣湯加減輔助治療重癥肺炎有效性及安全性的Meta分析

張康 王憭瑤 李宣霖 張亞青 謝凱 王海峰,2

(1河南中醫(yī)藥大學(xué)，河南 鄭州 450000；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

重癥肺炎(SP)是肺組織炎癥進(jìn)一步發(fā)展惡化，引起器官功能障礙甚至危及生命的常見呼吸系統(tǒng)危重病〔1〕。其病死率高，對(duì)人類健康危害較大，帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)負(fù)擔(dān)〔2,3〕。近代研究表明，ICU中SP患者的30 d病死率達(dá)23%～47%〔4～6〕。SP患者易發(fā)生低氧血癥、呼吸衰竭、感染性休克，導(dǎo)致多臟器衰竭，積極有效的抗感染是治療關(guān)鍵〔7,8〕。然而多重耐藥菌越來越普遍，盡管西醫(yī)治療手段不斷更新，采用諸如機(jī)械通氣、糖皮質(zhì)激素、體外膜肺氧合(ECMO)等治療措施，但抗生素研制進(jìn)展緩慢，SP死亡率仍然居高不下〔9,10〕，因此對(duì)于SP的防治具有重大意義。近年來，在西醫(yī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合宣白承氣湯治療SP研究較多，但缺乏系統(tǒng)的分析和評(píng)價(jià)。本研究對(duì)宣白承氣湯治療SP進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

1 資料與方法

1.1納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，無論是否采用盲法。

1.1.2研究對(duì)象 符合2009美國感染學(xué)會(huì)和美國胸外科學(xué)會(huì)〔11〕或中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)〔2〕關(guān)于SP的診斷標(biāo)準(zhǔn)。年齡18～80歲，性別不限。

1.1.3干預(yù)措施 聯(lián)合組采用宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療，對(duì)照組采用西醫(yī)基礎(chǔ)治療。西醫(yī)基礎(chǔ)治療主要包括一般治療、抗生素治療、糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用、機(jī)械通氣、對(duì)癥處理等。

1.1.4結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為有效率、病死率，次要結(jié)局指標(biāo)為住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、臨床肺部感染評(píng)分(CPIS)、不良反應(yīng)。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文章；②聯(lián)合組采用除宣白承氣湯以外的其他中醫(yī)治療的文獻(xiàn)；③數(shù)據(jù)不全或無法獲取全文的研究。

1.3檢索策略 檢索數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(WANFANG DATA)、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(SinoMed)；英文數(shù)據(jù)庫有Embase，PubMed，Cochrane Library。中文檢索詞為：宣白承氣、重癥肺炎、重癥感染。英文檢索詞為Xuanbai Chengqi、severe pneumonia、severe infection、SP。采用“主題詞”和“自由詞”相結(jié)合的檢索策略，發(fā)表時(shí)間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2019年6月4日。

1.4文獻(xiàn)篩選 兩名研究員獨(dú)立提取數(shù)據(jù)并評(píng)估數(shù)據(jù)的質(zhì)量和內(nèi)容，有分歧時(shí)咨詢第3位研究員。信息提取內(nèi)容包括：納入文獻(xiàn)的基本信息、干預(yù)措施、方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)及結(jié)局指標(biāo)。

1.5文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook5.1.0中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具進(jìn)行評(píng)價(jià)，最終對(duì)文獻(xiàn)做出“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”的判定。

1.6統(tǒng)計(jì)分析 采用Revman5.2軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。二分類變量和連續(xù)性變量分別采用比值比(RR)和均數(shù)差(MD)作為療效統(tǒng)計(jì)量；考慮臨床異質(zhì)性較大，因此全部使用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié) 果

2.1納入研究的篩選過程 初步檢索出中文文獻(xiàn)60篇，英文文獻(xiàn)0篇，共60篇文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩查，最終納入14篇文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)。納入文獻(xiàn)的篩選流程見圖1。

2.2納入研究的基本特征和方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入1 069例SP患者，其中聯(lián)合組535例，對(duì)照組534例。納入的14篇〔12～25〕文獻(xiàn)都提及“隨機(jī)”，4篇〔12,16,21,22〕為隨機(jī)數(shù)字表法，1篇〔17〕為信封法，1篇〔25〕為區(qū)組隨機(jī)法，8篇〔13～15,18～20,23,24〕未提及具體隨機(jī)方法。1篇〔17〕文獻(xiàn)提及盲法。14篇文獻(xiàn)中聯(lián)合組均為宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療；對(duì)照組給予西醫(yī)基礎(chǔ)治療。閱讀文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)研究均未描述選擇性報(bào)告及其他偏倚來源?；咎卣饕姳?，方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果見圖2。

圖1 文獻(xiàn)的篩選流程

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息表

T：聯(lián)合組；C：對(duì)照組；①臨床有效率；②住院時(shí)間；③機(jī)械通氣時(shí)間；④病死率；⑤CPIS

圖2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3Meta分析

2.3.1臨床有效率 13篇〔12,14～25〕文獻(xiàn)報(bào)告了臨床有效率。有效率包括了治愈率、顯效率、好轉(zhuǎn)率，判定標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥指導(dǎo)原則》或《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。結(jié)果顯示，聯(lián)合組臨床有效率高于對(duì)照組〔RR= 1.26，95%CI(1.17～1.37)，P<0.000 01〕。見圖3。

圖3 兩組臨床有效率分析

2.3.2病死率 2篇〔13,17〕文獻(xiàn)報(bào)告了死亡率。結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔RR=0.74，95%CI(0.29～1.87)，P=0.52〕。見圖4。

2.3.3住院時(shí)間 3篇〔12,17,21〕文獻(xiàn)報(bào)告了住院時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組住院時(shí)間低于對(duì)照組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-3.19，95%CI(-5.64～-0.75)，P=0.01〕。見圖5。

圖4 兩組死亡率分析

2.3.4機(jī)械通氣時(shí)間 5篇〔12,13,15,17,18〕文獻(xiàn)報(bào)告了機(jī)械通氣時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示，聯(lián)合組機(jī)械通氣時(shí)間明顯少于對(duì)照組〔MD=-85.19，95%CI(-152.06～-18.32)，P=0.01〕。見圖6。

圖5 兩組住院時(shí)間分析

圖6 兩組機(jī)械通氣時(shí)間分析

2.3.5CPIS 8篇文獻(xiàn)報(bào)告了CPIS〔12,15,17,19,20,23～25〕，2篇〔12,20〕文獻(xiàn)數(shù)據(jù)無法提取，故最終對(duì)6篇文獻(xiàn)進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義〔MD=-2.08，95%CI(-2.40～-1.76)，P<0.000 01〕。見圖7。

圖7 兩組CPIS分析

2.3.6不良反應(yīng) 納入的14篇文獻(xiàn)，3篇〔18,21,24〕對(duì)藥物的安全性進(jìn)行了觀察，聯(lián)合組和對(duì)照組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

2.3.7敏感性分析 對(duì)臨床有效率進(jìn)行漏斗圖分析，判斷有無發(fā)表偏倚。從漏斗圖可以看出，等效線兩側(cè)的散點(diǎn)分布不對(duì)稱，提示可能存在潛在的發(fā)表偏倚。見圖8。

圖8 有效率的漏斗圖

3 討 論

宣白承氣湯見于清吳鞠通《溫病條辨》卷二，宣白指宣通肺氣，承氣謂承順腑氣，故而得名。方中生石膏清泄肺熱，生大黃泄熱通便，杏仁宣肺止咳，瓜蔞皮清熱化痰，合之共奏清肺定喘，泄熱通便之功，體現(xiàn)了肺與大腸同治的思路。

辨證論治是中醫(yī)的靈魂。宣白承氣湯主治陽明溫病，下之不通，喘促不寧，痰涎雍滯，大便閉結(jié)，脈右存實(shí)大，證屬肺氣不降者，臨床常用于治療痰熱壅肺型SP。納入的14篇文獻(xiàn)中，11篇〔12,14～17，19,20,22～25〕明確提及用于治療痰熱壅肺型SP，證型的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《社區(qū)獲得性肺炎中醫(yī)診療指南(2011版)》或《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。近代研究〔26,27〕通過對(duì)文獻(xiàn)的分析，將痰熱壅肺證作為SP的主要證型之一。說明了宣白承氣湯在臨床有較好的推廣價(jià)值。有研究報(bào)道了SP患者病原體與中醫(yī)證候之間的相關(guān)性〔28,29〕。

Meta 分析結(jié)果顯示，宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療在提高臨床有效率，降低住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間，降低CPIS評(píng)分方面，都優(yōu)于單純的西醫(yī)治療。但臨床有效率的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)各個(gè)文獻(xiàn)差別較大，且漏斗圖分析提示可能存在較大偏倚風(fēng)險(xiǎn)，考慮原因可能來源于陰性結(jié)果未予報(bào)道，臨床有效率評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)的不一致等方面。

SP病死率高，僅2篇文獻(xiàn)報(bào)道了病死率，結(jié)果顯示宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療對(duì)降低病死率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但文獻(xiàn)報(bào)道的病死率跟臨床流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果差別較大，考慮陰性結(jié)果未予報(bào)道。

SP住院時(shí)間長，給個(gè)人和社會(huì)帶來了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但納入的14篇文獻(xiàn)僅3篇提及了住院時(shí)間，證據(jù)較少，今后的研究可將住院時(shí)間作為結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行觀察。

SP常因呼吸衰竭需要機(jī)械通氣治療，但機(jī)械通氣后易產(chǎn)生多重耐藥菌，且機(jī)械通氣時(shí)間越長，多重耐藥菌出現(xiàn)概率越大，患者預(yù)后越差〔30〕。與對(duì)照組相比，聯(lián)合組可降低SP患者機(jī)械通氣時(shí)間。

SP病情變化快，需要一個(gè)簡便的臨床指標(biāo)進(jìn)行評(píng)估。CPIS作為一項(xiàng)綜合評(píng)估感染嚴(yán)重程度、預(yù)測(cè)療效和預(yù)后的評(píng)分系統(tǒng)，常用于SP患者病情嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)估〔31〕。本研究提示宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)基礎(chǔ)治療可以降低SP患者臨床肺部感染評(píng)分。

納入的14篇文獻(xiàn)中，治療組和對(duì)照組均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)，但僅3篇〔18,21,24〕對(duì)藥物的安全性進(jìn)行了觀察，且未報(bào)告隨訪時(shí)間。大多數(shù)納入研究均存在方法學(xué)的缺陷，質(zhì)量偏低，可能影響研究結(jié)果的可靠性。對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析，顯示異質(zhì)性較大，加之納入文獻(xiàn)數(shù)量較少，偏倚風(fēng)險(xiǎn)較大。

今后的研究方向當(dāng)進(jìn)行大樣本、高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)，選取諸如臨床穩(wěn)定時(shí)間、住院時(shí)間、住ICU時(shí)間、CURB65評(píng)分等作為評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)〔32〕，更加客觀全面的評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療SP的臨床療效，建立SP中西醫(yī)治療方案，進(jìn)一步減少SP臨床治療失敗率。