重組組織型纖溶酶原激活物靜脈溶栓及其時(shí)機(jī)選擇對(duì)老年急性腦梗死合并房顫患者預(yù)后的影響

奚惠娟 吳秋義 陳科春

(蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 張家港 215600)

急性腦梗死是由腦血管、頸動(dòng)脈血管動(dòng)脈粥樣硬化、血栓等因素引起的急性腦供血中斷或供血障礙，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織在缺血、缺氧下壞死〔1，2〕，該病起病急，發(fā)病率、致殘率和致死率極高〔3〕。房顫是一種持續(xù)性的心律失常，研究結(jié)果顯示，老年急性腦梗死患者多伴有高血壓、糖尿病等，合并房顫的危險(xiǎn)性較高〔4〕。重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)中的活性成分阿替普酶能夠激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶達(dá)到良好的溶栓效果，還有助于維持竇性心律、控制心室率及預(yù)防血栓栓塞〔5，6〕。臨床研究證實(shí)本品能顯著降低急性心肌梗死、急性腦梗死患者在發(fā)病后30 d內(nèi)的死亡率，而治療時(shí)機(jī)的選擇存在一定爭(zhēng)議，也缺少rt-PA靜脈溶栓時(shí)間窗的選擇對(duì)于急性腦梗死合并房顫患者預(yù)后影響的相關(guān)研究〔7〕，本研究通過(guò)綜合評(píng)價(jià)不同的治療時(shí)機(jī)對(duì)于rt-PA靜脈溶栓治療老年急性腦梗死合并房顫患者預(yù)后的影響，為臨床用藥治療提供參考。

1 臨床資料

1.1一般資料 收集2016年9月至2019年9月蘇州大學(xué)附屬?gòu)埣腋坩t(yī)院采用rt-PA靜脈溶栓方案進(jìn)行治療的老年急性腦梗死患者138例，根據(jù)溶栓前患者疾病性質(zhì)和溶栓時(shí)間分為4組：AF-T組(38例，合并房顫，并在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男21例，女17例；年齡65～77〔平均(73.15±4.62)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.43±19.18)mmHg，平均舒張壓(87.12±9.61)mmHg；AF-N組(30例，合并房顫，未在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男16例，女14例；年齡67～75〔平均(72.94±5.08)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.22±18.96)mmHg，平均舒張壓(87.23±9.56)mmHg；C-T組(36例，未合并房顫，在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男20例，女16例；年齡66～79〔平均(73.41±5.28)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.45±19.07)mmHg，平均舒張壓(87.36±9.88) mmHg；C-N組(34例，未合并房顫，未在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓)：男18例，女16例；年齡65～75〔平均(72.68±5.11)〕歲；血壓：平均收縮壓(138.25±19.04)mmHg，平均舒張壓(88.02±10.04) mmHg，4組年齡、性別和血壓基線值等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可比性好。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn) 急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議標(biāo)準(zhǔn)》(1995)規(guī)定：①急性起病；②伴有局灶性神經(jīng)功能缺損(如偏癱、語(yǔ)言構(gòu)音障礙、視物和意識(shí)障礙等)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)分<20分；③神經(jīng)系統(tǒng)異常癥狀或體征持續(xù)24 h以上；④腦部MRI/CT檢查證實(shí)出現(xiàn)缺血性病變，并排除腦出血情況；房顫診斷要點(diǎn)：①心尖部第一心音強(qiáng)弱不等，心律絕對(duì)不齊；脈搏短絀；②心電圖顯示各導(dǎo)聯(lián)上竇性P波消失，出現(xiàn)心房顫動(dòng)波(f波)，頻率為350～600次/min，R-R間期絕對(duì)不整齊。

1.3納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀及檢查結(jié)果符合1.2中關(guān)于急性腦梗死合并房顫的全部診斷要點(diǎn)；②發(fā)病時(shí)間4.5 h內(nèi)就診并接受治療；③rt-PA 靜脈溶栓治療適應(yīng)證；④患者及家屬簽訂研究同意協(xié)議，研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①收縮壓>180 mmHg，或舒張壓>100 mmHg或血糖<2.7 mmol/L者；②既往顱內(nèi)出血、腦外傷、腦梗死和心肌梗死病史；③合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全或惡性腫瘤疾病者；④溶栓治療前2 d內(nèi)接受過(guò)肝素抗凝治療者；⑤rt-PA 靜脈溶栓其他禁忌證。

1.4方法 所有患者入院后立即測(cè)量血糖、血壓、血常規(guī)、凝血分析、腎功能等，在發(fā)病4.5 h內(nèi)完成腦部CT/MRI檢查、心電圖檢查，明確病情后，給予rt-PA靜脈溶栓治療，注射用阿替普酶rt-PA〔品牌：愛(ài)通立；進(jìn)口藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)：JX19990020；生產(chǎn)廠家：Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co，KG；規(guī)格：20 mg/支，建立靜脈通路后，以0.9 mg/kg的劑量給藥(最大劑量不超過(guò)90 mg)，其中10%的rt-PA在1 min通過(guò)靜脈推注給藥，其余90%的rt-PA加入0.9%生理鹽水溶液50 ml稀釋，在1 h內(nèi)以靜脈泵注入。在溶栓治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者心率、血壓、呼吸情況，并觀察面色、神志、瞳孔變化情況，患者出現(xiàn)頭痛、嘔吐等應(yīng)立即停藥行腦CT檢查。溶栓治療后給予抗血小板/抗凝藥物、調(diào)脂藥物和改善循環(huán)藥物，4組溶栓時(shí)機(jī)存在差異：AF-T組、C-T組在發(fā)病4.5 h內(nèi)給予rt-PA溶栓；AF-N組、C-N組在發(fā)病4.5 h后給予rt-PA溶栓。

1.5觀察指標(biāo)

1.5.1神經(jīng)功能評(píng)分 應(yīng)用NIHSS評(píng)分在溶栓前、溶栓30 d后、溶栓90 d后對(duì)神經(jīng)功能缺損程度進(jìn)行評(píng)價(jià)。測(cè)試及完成動(dòng)作包括意識(shí)、凝視、面癱、視野、肢體運(yùn)動(dòng)(上下肢)、共濟(jì)失調(diào)、感覺(jué)、語(yǔ)言和構(gòu)音障礙、忽視等11項(xiàng)，每項(xiàng)根據(jù)完成情況、完成時(shí)間分別計(jì)分，0分為正常，評(píng)分越高說(shuō)明患者神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重，總得分0～58分。

1.5.2生活質(zhì)量評(píng)分 應(yīng)用日常生活活動(dòng)能力(ADL)量表在溶栓前、溶栓30 d后、溶栓90 d后評(píng)價(jià)患者生活質(zhì)量和自理能力。包括進(jìn)食、洗漱、穿衣、如廁、大小便、上下樓等10項(xiàng)，每項(xiàng)分3級(jí)評(píng)分：獨(dú)立完成、部分獨(dú)立完成、需幫助完成，評(píng)分越高，自理能力越好、生活質(zhì)量越高?？偟梅?～100分，獨(dú)立：100分；完全依賴：0～20分。

1.5.3預(yù)后評(píng)分 對(duì)所有研究對(duì)象建立電子病例檔案，住院者隨院訪視，出院者每月以電話隨訪、復(fù)查訪視進(jìn)行隨訪，在溶栓治療90 d后，應(yīng)用改良Rankin評(píng)分量表(mRS)對(duì)預(yù)后進(jìn)行評(píng)分，0分：原有癥狀完全消失；1分：有癥狀，無(wú)功能性障礙，日?；顒?dòng)不受影響；2分：輕度殘疾(輕微功能性障礙，但能料理日常生活)；3分：中度殘疾(具有功能性障礙或后遺癥，需輔助完成自理)；4分：重度殘疾(長(zhǎng)期臥床、失禁，自理能力、意識(shí)完全喪失)；5分：死亡(病死)。預(yù)后良好：0～1分；預(yù)后不良：2～4分；病死：5分。

1.5.4并發(fā)癥事件 在溶栓治療90 d內(nèi)，記錄、統(tǒng)計(jì)4組并發(fā)癥類型及發(fā)生例數(shù)，常見(jiàn)并發(fā)癥包括顱內(nèi)出血、口腔出血、院內(nèi)感染、腦疝等，顱內(nèi)出血又可分為出血性梗死、腦實(shí)質(zhì)出血、癥狀性腦出血3種性質(zhì)。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)及方差分析。

2 結(jié) 果

2.14組溶栓治療前后NIHSS評(píng)分比較 4組溶栓前NIHSS評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；溶栓30 d后，與溶栓前相比，4組NIHSS評(píng)分改善水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)：AF-T組NIHSS評(píng)分均明顯低于AF-N組、C-T組、C-N組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，C-T組NIHSS評(píng)分均明顯低于C-N組、AF-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，C-N組NIHSS評(píng)分明顯低于AF-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。溶栓90 d后，與溶栓前相比，4組NIHSS評(píng)分水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)：AF-T組NIHSS評(píng)分明顯低于AF-N組、C-T組、C-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C-T組NIHSS評(píng)分明顯低于AF-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C-N組NIHSS評(píng)分明顯低于AF-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C-T組與C-N組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.24組溶栓治療前后ADL評(píng)分比較 溶栓前，4組ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；溶栓30 d后，與溶栓前比較，AF-T組、C-T組ADL評(píng)分均顯著增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，AF-T組ADL評(píng)分明顯優(yōu)于AF-N組、C-T組、C-T組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C-T組ADL評(píng)分明顯優(yōu)于C-N組及AF-N組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)；溶栓90 d后，AF-T組ADL評(píng)分明顯高于AF-N組C-T組、C-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；C-T組、C-N組ADL評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，C-T組及C-N組ADL評(píng)分均明顯高于AF-N組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，此時(shí)4組ADL評(píng)分改善水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 4組溶栓治療前后NIHSS評(píng)分比較分)

與本組溶栓前比較：1)P<0.05；同時(shí)間點(diǎn)與AF-T組比較：2)P<0.05；同時(shí)間點(diǎn)與C-T組比較：3)P<0.05；同時(shí)間點(diǎn)與C-N組比較：4)P<0.05，下表同

表2 4組溶栓治療前后ADL評(píng)分比較分)

2.3轉(zhuǎn)歸狀況分析 溶栓90 d，采用mRS量表對(duì)4組預(yù)后效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，C-T組與C-N組病死率、良好率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C-T組、C-N組、AF-T組病死率、良好率均明顯優(yōu)于AF-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 溶栓90 d，4組預(yù)后效果比較〔n(%)〕

與AF-N組比較：1)P<0.05，下表同

2.44組并發(fā)癥比較 C-T組與C-N組各類并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；C-T組、C-N組、AF-T組各類并發(fā)癥發(fā)生率及總發(fā)生率均明顯少于AF-N組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 溶栓90 d內(nèi)4組并發(fā)癥比較〔n(%)〕

3 討 論

房顫是老年急性心肌梗死患者常見(jiàn)并發(fā)癥，相關(guān)研究結(jié)果提示，房顫對(duì)于急性腦梗死患者的預(yù)后具有深刻影響，如：①房顫能夠顯著增加腦梗死患者在30 d內(nèi)的病死率；②房顫能夠擴(kuò)大梗死面積、促使病情加重；③房顫能夠增加顱內(nèi)出血機(jī)會(huì)；④房顫能夠降低患者生活質(zhì)量、削弱患者自理能力、增加殘疾率〔8～10〕，表明在老年急性腦梗死患者的臨床治療中，預(yù)防并控制房顫對(duì)于改善預(yù)后具有關(guān)鍵意義。rt-PA是利用基因重組技術(shù)研制的生物制劑，本品中的活性成分阿替普酶是由526個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，阿替普酶借助賴氨酸殘基和纖維蛋白相結(jié)合，并促使纖維蛋白上的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，達(dá)到溶解血栓、改善血液循環(huán)的藥理學(xué)作用〔11〕。除此之外，rt-PA還被證實(shí)能夠改善心肌梗死患者心率變異性，具有維持竇性心律、控制心室率的功效，不僅能夠?qū)δX梗死起到良好療效、改善患者神經(jīng)功能缺損狀況，還能夠有效預(yù)防和控制房顫，改善患者生活質(zhì)量、自理能力、減少并發(fā)癥、降低殘疾率和特定時(shí)間病死率、促進(jìn)轉(zhuǎn)歸〔12，13〕，因此被作為臨床治療急性心肌梗死合并房顫的首選方案。近年研究提示，rt-PA靜脈溶栓治療的時(shí)機(jī)(溶栓空窗期)與急性腦梗死合并房顫患者的預(yù)后具有較強(qiáng)關(guān)聯(lián)性，一般認(rèn)為發(fā)病后4.5 h為臨界值，在發(fā)病后4.5 h內(nèi)進(jìn)行rt-PA靜脈溶栓的短期療效和安全性要優(yōu)于4.5 h后進(jìn)行rt-PA溶栓，但缺少系統(tǒng)性關(guān)于溶栓窗對(duì)老年急性心肌梗死合并房顫患者的預(yù)后指標(biāo)影響的研究〔14，15〕。本研究顯示在發(fā)病4.5 h內(nèi)，rt-PA活性更強(qiáng)、對(duì)于血栓的溶解能力更強(qiáng)、更有利于血管早期的疏通和重塑、維持心室變異性穩(wěn)定、有助于預(yù)防腦內(nèi)出血，而對(duì)于未合并房顫的急性腦梗死患者的預(yù)后改善不如合并房顫的腦梗死顯著。