阿帕替尼在晚期非小細胞肺癌的臨床療效觀察

孫向春，劉建剛

(1.安徽理工大學(xué)附屬亳州市人民醫(yī)院腫瘤科，安徽 亳州 236800；2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院腫瘤科，江蘇 南京 211200)

肺癌在中國的發(fā)病率和死亡率仍然很高[1]，并呈逐年上升趨勢，治療難度大，對人類健康和發(fā)展造成嚴(yán)重威脅。NSCLS在發(fā)現(xiàn)時大部分已處于晚期，5年生存率20%左右[2]。對于晚期肺癌患者，主要治療方式為放化療及靶向等綜合治療,當(dāng)患者無法耐受化療或者沒有可選的基因突變靶向治療時，除了姑息治療外，無有效的治療手段。有研究表明，血管內(nèi)皮生成因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)與肺癌發(fā)生密切相關(guān)。因此，以新生血管為靶點的抗腫瘤治療成為近年來研究的熱點。阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)，對腫瘤的血管形成具有較好的抑制作用。在肺癌的治療中已進行一定的臨床研究[3]。本研究主要在前人研究基礎(chǔ)上對不同臨床特征的患者進一步分層分析，觀察不同ECOG評分、年齡、性別及是否聯(lián)合化療對PFS的影響，以及不良反應(yīng)及處理?，F(xiàn)收集亳州市人民醫(yī)院2017年9月至2018年9月收治的56例晚期非小細胞肺癌，評價阿帕替尼的臨床療效及安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本研究對象為亳州市人民醫(yī)院收治的晚期非小細胞肺癌患者56例，所有患者過去均接受過化療或表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)類靶向治療。其中納入標(biāo)準(zhǔn)：1)年齡≥18歲，男女不限；2)經(jīng)病理學(xué)或細胞學(xué)診斷的非小細胞肺癌患者；3)東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)評分：0～2分，預(yù)計生存期≥12周；4)主要器官功能正常；5)血生化、肝腎功能無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)： 1)懷孕或哺乳期婦女； 2)Karnofsky 評分小于60 分； 3)主要器管受累；4)高血壓控制不佳；5)有出血傾向、凝血異常，或正在接受溶栓或抗凝治療；6)6個月內(nèi)有消化道出血史(如局部活動性潰瘍病變，大便隱血以上+)；7)初次應(yīng)用研究藥物前1月內(nèi)出現(xiàn)肺出血(>CTCAE 2)，首次用藥前1月內(nèi)出現(xiàn)其它部位出血(≥CTCAE 3級)。依據(jù)腫瘤標(biāo)志物及影像學(xué)檢查綜合評估病情，患者基本情況見表1?；颊咧心行?8例，女性18例，年齡49～80歲，中位年齡67歲；阿帕替尼聯(lián)合用藥9例(1例吉西他濱+卡鉑、2例單藥替吉奧、2例順鉑、1例培美曲塞+洛鉑、1例吉西他濱+順鉑、1例單藥多西他賽、1例聯(lián)合艾克替尼)，單藥47例，如表1所示。

表1 患者臨床特征

1.2 方法

患者口服劑量500mg/d甲磺酸阿帕替尼片(江蘇恒瑞藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20140103)，根據(jù)患者意愿及病情加或不加化療，之后每6周進行一次評估(影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1和腫瘤標(biāo)志物)，直到病情進展(PD)或出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如果出現(xiàn)于阿帕替尼相關(guān)的Ⅲ度及以上不良反應(yīng)可暫停藥物或減量應(yīng)用。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)與評價

主要觀察指標(biāo)：PFS，從治療開始直到疾病的進展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)的發(fā)生時間，根據(jù)RECIST1.1版進行療效評估：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。

客觀觀察指標(biāo)：總緩解率(ORR)，(CR+PR)/病例總數(shù)×100%；疾病控制率(DCR)，(CR+PR+SD)/病例總數(shù)×100%。

對比患者治療前后癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白 19 片段(CYFRA211)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF) 等指標(biāo)。不良反應(yīng)評估參照美國國立癌癥研究所制定的評價標(biāo)準(zhǔn)，隨訪截止時間2019年1月。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 治療效果

56例患者中6例因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停藥，50例可療效評價。給予阿帕替尼治療后，CR，0例；PR，8例；SD，26例；PD，16例；ORR為16%，DCR為68%?；颊叩钠骄?PFS為3.14月(見表2)。

表2 50例晚期NSCLC患者預(yù)后情況

2.2 生存情況

不同臨床特征受阿帕替尼治療的患者ECOG0～1分中位PFS為4.7月，95%CI(3.662～5.738),2分患者PFS為1.7月， 95%CI(1.409～2.351)(P=0.007)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(見圖1)。

圖1 ECOG評分對療效的影響

2.3 性別、年齡、是否聯(lián)合化療均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05 )(見表3)。

表3 不同臨床特征治療后中位PFS比較

2.4 血腫瘤標(biāo)志物變化情況(見表4)。

表4 晚期NSCLC治療前后血腫瘤標(biāo)志物變化

2.5 不良反應(yīng)

治療過程中常見不良反應(yīng)為高血壓、蛋白尿、手足綜合征、乏力等，暫停用藥并對癥治療后癥狀均獲緩解。1例因胃腸道反應(yīng)停藥、2例因痰中帶血、2例咯血家屬要求停藥、1例因摔傷且出現(xiàn)黑便停藥。本研究未發(fā)現(xiàn)4級或更高治療相關(guān)的不良事件，也未發(fā)現(xiàn)意外的不良事件(見表5)。

表5 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

3 討論

肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，目前晚期NSCLC治療一般采用化療或分子靶向治療。由于患者化療耐藥或針對EGFR靶點的靶向藥物耐藥，抗血管生成藥物正在發(fā)揮越來越重要的作用。Folkman教授于1971年提出了“腫瘤的生長依賴于血管的生成，抑制血管生成是一種治療腫瘤的策略?！钡挠^點。

腫瘤血管生成以不受控制和無序的方式進行的，它為腫瘤生長提供必要的氧氣、生長因子和營養(yǎng)。VEGF信號通路被認為是腫瘤血管生成的重要途徑，血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)是在酪氨酸激酶誘導(dǎo)下的病理性血管生成的主要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子。因此，它被認為是治療癌癥的一個目標(biāo)。VEGFR家族蛋白包含VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3 等。其中，VEGR-2是VEGF促進血管生成信號的主要中間介質(zhì)。因此，阻斷VEGFR-2信號通路是抑制腫瘤血管生成的新靶點[4-5]。一些藥物在晚期非小細胞肺癌中抑制腫瘤血管生成的臨床療效已經(jīng)得到證實，這些藥物包括貝伐單抗、雷莫魯單抗、安羅替尼、尼達尼布、呋喹替尼等。

阿帕替尼是我國第一種完全自主產(chǎn)權(quán)研發(fā)的抗癌藥，甲磺酸阿帕替尼片主要作用通過抑制 VEGFR-2 與 VEGF 的結(jié)合，同時包括之后發(fā)生的 VEGFR-2 的自動磷酸化過程，可致酪氨酸激酶激活失敗，從而發(fā)揮療效抑制VEGFR-2進而抑制腫瘤生長活性[6-7]。研究表明，阿帕替尼在多種惡性腫瘤的治療中取得較好的療效[8-11]。

我國晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者在二期和三期臨床試驗中證實了阿帕替尼的療效及安全性[12-13]，2014年國家衛(wèi)生管理局批準(zhǔn)使用晚期胃或胃-食管結(jié)合部腺癌[14]。 在2014年ASCO年會上公布了治療晚期非小細胞鱗狀細胞癌的二期臨床試驗,取得了較好的效果，ORR和DCR分別為12.2%和68.9%，平均PFS為4.7月[15]，該結(jié)果反映了阿帕替尼在非小細胞肺癌應(yīng)用中具有廣闊的前景。在本研究中，阿帕替尼也取得了較好的療效，其中ORR為16%和DCR為68%，平均PFS為3.14月。 而且本研究根據(jù)患者的臨床特征進一步分析，發(fā)現(xiàn)患者的中位PFS受治療前患者ECOG評分影響較大，ECOG評分2分的患者的中位PFS顯著低于0～1分的患者(P=0.007)，而性別、年齡、是否聯(lián)合化療對患者的中位PFS并無影響，這也提示在今后的治療中要更加關(guān)注患者的一般體力狀況評分。治療后患者的腫瘤標(biāo)志物CEA、CYFRA211明顯下降，可以作為阿帕替尼治療患者的療效評價參考指標(biāo)。而VEGF下降不明顯，可能是因為VEGF生成和作用機制較復(fù)雜，除了腫瘤患者可能升高外，炎癥、凝血功能改變等因素均可引起VEGF變化。阿帕替尼應(yīng)用中出現(xiàn)的主要副作用有高血壓(32.14%)、蛋白尿(26.78%)等，與文獻[16]報道一致，經(jīng)過積極處理后一般都可恢復(fù)。

本研究結(jié)果顯示，阿帕替尼應(yīng)用于非小細胞肺癌毒性作用小、療效較好、價格合理、患者依從性好，阿帕替尼可作為晚期NSCLC替代靶向治療。本研究由于入組病例較少、研究時間短，對于阿帕替尼聯(lián)合化療或其他分子靶向藥物的療效需要進一步探討。