基于系統(tǒng)生物學(xué)組學(xué)技術(shù)的甲狀腺疾病中醫(yī)藥研究與應(yīng)用

牧亞峰 向楠 曾明星 譚張奎 陳繼東 左新河 趙勇

[摘要] 中醫(yī)藥治療甲狀腺疾病具有獨(dú)特的優(yōu)勢，尤其是在縮短起效時間、迅速緩解癥狀、增強(qiáng)西藥療效、減少西藥毒副作用等方面，但目前研究缺乏創(chuàng)新及中醫(yī)藥特色。系統(tǒng)生物學(xué)是以整體性研究為特點(diǎn)的大科學(xué)，與中醫(yī)學(xué)整體觀念的特點(diǎn)不謀而合。本文通過闡述甲狀腺疾病的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)及代謝組學(xué)的中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀，從組學(xué)技術(shù)角度提出甲狀腺疾病研究的設(shè)想和展望。系統(tǒng)生物學(xué)平臺的組學(xué)技術(shù)可以互相整合并應(yīng)用于中醫(yī)藥研究中，能夠進(jìn)一步拓寬甲狀腺疾病的中醫(yī)藥研究思路。

[關(guān)鍵詞] 系統(tǒng)生物學(xué);中醫(yī)藥;甲狀腺疾病;組學(xué)技術(shù)

[中圖分類號] R2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（c）-0041-04

Research and application of traditional Chinese medicine for thyroid diseases based on systems biology omics technology

MU Yafeng1? ?XIANG Nan2，3，4? ?ZENG Mingxing5? ?TAN Zhangkui1? ?CHEN Jidong2，3，4? ?ZUO Xinhe2，3，4? ?ZHAO Yong3，4

1.Clinical College of Traditional Chinese Medicine， Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan? ?430061， China; 2.the First Clinical College， Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan? ?430061， China; 3.Center for Diagnosis and Treatment of Thyroid Disease， Hubei Provincial Hospital of Traditional Chinese Medical， Hubei Province， Wuhan? ?430074， China; 4.Chen′s Academic Schools Studio of “Ying Disease”， Hubei Province， Wuhan? ?430061， China; 5.School of Basic Medicine， Hubei University of Chinese Medicine， Hubei Province， Wuhan? ?430065， China

[Abstract] Traditional Chinese medicine has unique advantages in treating thyroid diseases， especially in shortening the onset time， rapidly relieving symptoms， enhancing the efficacy of Western medicine， and reducing the toxic and side effects of Western medicine. However， the current research lacks innovation and characteristics of traditional Chinese medicine. Systems biology is a large science characterized by holistic research， which is similar to wholism concept of traditional Chinese medicine. This paper expounds the current situation of traditional Chinese medicine research on genomics， transcriptomics， proteomics and metabolomics of thyroid diseases， and puts forward the assumption and prospect of thyroid disease research from the perspective of omics technology. The omics technology based on the systems biology platform can be integrated with each other and applied to the research of traditional Chinese medicine， which can further broaden the research thought of traditional Chinese medicine for thyroid diseases.

[Key words] Systems biology; Traditional Chinese medicine; Thyroid diseases; Omics technology

系統(tǒng)生物學(xué)旨在從分子途徑、調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)、細(xì)胞、組織、器官和整個生物體水平上研究結(jié)構(gòu)和功能不同的分子及其相互作用[1]。通過發(fā)現(xiàn)功能如何在動態(tài)相互作用中產(chǎn)生，系統(tǒng)生物學(xué)解決了分子和生理學(xué)之間缺失的聯(lián)系[2]。目前包括基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、表型組學(xué)、微生物組學(xué)等組學(xué)技術(shù)被廣泛用于系統(tǒng)生物學(xué)研究，高通量組學(xué)構(gòu)成了系統(tǒng)生物學(xué)的組學(xué)技術(shù)平臺。中醫(yī)學(xué)以整體觀念和辨證論治為基本特點(diǎn)，認(rèn)為人體是一個有機(jī)的整體，構(gòu)成人體的各組成部分在結(jié)構(gòu)上不可分割，在功能上相互協(xié)調(diào)、互為補(bǔ)充，在病理上相互影響。中醫(yī)理論的整體觀是多維度、多層次的，并具有豐富的內(nèi)涵。系統(tǒng)生物學(xué)整體觀與中醫(yī)藥理論整體觀在研究醫(yī)學(xué)問題上都具有關(guān)注人體綜合性生命功能的整體視角[3]，它們都是從動態(tài)變化中分析及認(rèn)識客觀規(guī)律，具有相似之處。因此，系統(tǒng)生物學(xué)有望成為研究中醫(yī)理論的一種有效、科學(xué)的方法。

甲狀腺疾病是最常見的內(nèi)分泌疾病之一，占人群的20%～50%，主要包括甲狀腺功能異常（甲狀腺功能亢進(jìn)癥、甲狀腺功能減退癥）、甲狀腺腫瘤（甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀腺癌）和甲狀腺炎癥（自身免疫性甲狀腺炎、亞急性甲狀腺炎）等[4]。據(jù)中國健康教育中心公布的最新數(shù)據(jù)，我國有超過2億甲狀腺疾病患者[5]。中醫(yī)藥治療本病有一定優(yōu)勢，其作用溫和而持久，具有綜合治療作用[6]。目前，甲狀腺疾病中醫(yī)藥研究缺乏系統(tǒng)深入及中醫(yī)藥特色與創(chuàng)新，需要一些新方法、新技術(shù)來滿足臨床治療與實(shí)驗(yàn)研究。在中醫(yī)理論指導(dǎo)下，運(yùn)用系統(tǒng)生物學(xué)研究甲狀腺疾病，可以拓寬研究思路。本文試從組學(xué)技術(shù)方面探討甲狀腺疾病中醫(yī)藥研究現(xiàn)狀。

1 基因組學(xué)與甲狀腺疾病

基因組學(xué)（genomics）是對生物體整個基因組進(jìn)行研究的科學(xué)，結(jié)構(gòu)基因組學(xué)行使全基因組測序，而功能基因組學(xué)旨在確定所有基因的功能[7]。近年來，關(guān)于自身免疫性甲狀腺疾?。╝utoimmune thyroid disease，AITD）的基因易感性研究取得較大進(jìn)展。國內(nèi)外學(xué)者運(yùn)用基因檢測方法分析并發(fā)現(xiàn)PTPN22、NLRP1、MBL2、CTLA-4、HLA、CYP27B1、STAT4等基因與AITD的發(fā)病密切相關(guān)[8]。其中，HLA基因是目前已知最為復(fù)雜的，又是第一個被發(fā)現(xiàn)與AITD發(fā)病相關(guān)的基因，如攜帶HLA-DR3等位基因的人群發(fā)生AITD的概率較普通人群增加3～4倍。目前研究多集中在基因與AITD相關(guān)性上，而對于基因功能在AITD發(fā)病機(jī)制中的研究較少。

隨著全基因組關(guān)聯(lián)分析研究的廣泛開展，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多個基因參與Graves?。℅raves′disease，GD）的發(fā)生。杜娟等[9]總結(jié)出HLA相關(guān)基因、T細(xì)胞相關(guān)基因、B細(xì)胞相關(guān)基因、甲狀腺激素相關(guān)基因、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因參與了GD的發(fā)生。陳繼東[10]為探討已知GD易感基因與中醫(yī)證候的關(guān)系，運(yùn)用基質(zhì)輔助激光解析飛行時間質(zhì)譜技術(shù)對GD患者進(jìn)行單核苷酸多態(tài)性檢測，發(fā)現(xiàn)TNF基因的GG基因型和TSHR基因的CC基因型與中醫(yī)肝郁火旺證有關(guān)，CTLA4基因的GG基因型和G等位基因與氣陰兩虛證存在關(guān)聯(lián)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)運(yùn)用基因組學(xué)技術(shù)預(yù)防、治療疾病的理念與中醫(yī)“治未病”“因人制宜”思想高度相似，同時也是個體化治療乃至“精準(zhǔn)醫(yī)療”的體現(xiàn)[11]。在不久的將來，我們可以研究甲狀腺疾病相關(guān)基因型與臨床表型、中醫(yī)證型、中醫(yī)治法、預(yù)后間的關(guān)聯(lián)性，為制訂中醫(yī)個性化診療方案提供參考。其次，由于中醫(yī)藥在整體水平上調(diào)節(jié)功能基因具有明顯優(yōu)勢[12]，這就為基于整體觀、個體化治療所制訂的中藥復(fù)方多靶點(diǎn)、多層次、多方面調(diào)節(jié)基因群帶來可能。

2 轉(zhuǎn)錄組學(xué)與甲狀腺疾病

轉(zhuǎn)錄組學(xué)（transcriptomics）是一門在整體水平上研究某一階段特定組織或細(xì)胞中全部轉(zhuǎn)錄本的種類、結(jié)構(gòu)和功能，以及轉(zhuǎn)錄調(diào)控規(guī)律的科學(xué)[13]。近來轉(zhuǎn)錄組學(xué)技術(shù)發(fā)展迅猛，相繼有基因芯片技術(shù)、RNA測序技術(shù)、單分子測序技術(shù)問世，大大縮短了測序時間及成本。在對基因組進(jìn)行測序后，轉(zhuǎn)錄組分析能夠使我們在轉(zhuǎn)錄水平上了解基因表達(dá)所提供的關(guān)于基因結(jié)構(gòu)、基因表達(dá)調(diào)控、基因產(chǎn)物功能以及基因組動態(tài)的信息。同時，轉(zhuǎn)錄組分析將進(jìn)一步揭示生物過程的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，并最終為疾病診療提供指導(dǎo)。

甲狀腺疾病轉(zhuǎn)錄組學(xué)相關(guān)研究主要集中于甲狀腺腫瘤的miRNA和LncRNA上。如Swierniak等[14]運(yùn)用下一代深層測序技術(shù)分析三組各14例甲狀腺乳頭狀癌組織、非癌甲狀腺組織及正常人甲狀腺組織的miRNA長度異質(zhì)性和表達(dá)譜，發(fā)現(xiàn)甲狀腺乳頭狀癌組織中有89個miRNA顯著失調(diào)。劉玲等[15]應(yīng)用微陣列芯片技術(shù)檢測甲狀腺乳頭狀癌手術(shù)切除的癌組織及癌旁組織中的LncRNA表達(dá)譜，并從中隨機(jī)選取5條差異表達(dá)的LncRNA，應(yīng)用Real-Time PCR技術(shù)驗(yàn)證表達(dá)譜芯片結(jié)果;基因芯片結(jié)果顯示LncRNA在兩種組織中的表達(dá)具有明顯差異性，429個基因表達(dá)上調(diào)，1449個基因表達(dá)下調(diào)。隨著轉(zhuǎn)錄組研究的普及和深入，miRNA、LncRNA或許可以成為甲狀腺疾病診斷性或預(yù)后評估的生物學(xué)標(biāo)志物，甚至是治療靶點(diǎn)。目前，中醫(yī)證候的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究主要集中在轉(zhuǎn)錄組差異表達(dá)和轉(zhuǎn)錄組調(diào)控網(wǎng)絡(luò)兩個方面[16]。證候研究是中醫(yī)藥基礎(chǔ)研究及臨床研究的重要部分，轉(zhuǎn)錄組作為聯(lián)系基因組與蛋白組的樞紐，可以與其他組學(xué)技術(shù)協(xié)同解釋甲狀腺疾病證候的發(fā)生機(jī)制。

3 蛋白質(zhì)組學(xué)與甲狀腺疾病

蛋白質(zhì)組學(xué)（proteomics）是以蛋白質(zhì)組為研究對象，利用2D凝膠電泳、圖像分析、質(zhì)譜、氨基酸測序和生物信息學(xué)等技術(shù)，通過大規(guī)模研究蛋白質(zhì)表達(dá)水平、修飾狀況和相互作用等特性，從蛋白質(zhì)水平上獲得疾病過程、細(xì)胞過程和網(wǎng)絡(luò)的全視圖[17]。由于大多數(shù)藥物靶標(biāo)是蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)組學(xué)也為我們提供了識別疾病差異蛋白標(biāo)記的可能性，以此幫助早期診斷或預(yù)后，并在新藥分子靶點(diǎn)設(shè)計(jì)上具有重要價值[18]。

盧兆蓮[19]在回顧性分析的基礎(chǔ)上，通過基質(zhì)輔助激光解析電離飛行時間質(zhì)譜技術(shù)檢測甲狀腺乳頭狀癌、良性腫瘤和正常健康人血清中多肽，建立甲狀腺乳頭狀癌的診斷預(yù)測模型，隨后對差異血清蛋白進(jìn)行分離、鑒定及功能預(yù)測分析。王艷等[20]以有效組分配伍的高、中、低劑量四逆湯分別給甲狀腺功能減退癥大鼠治療，采用雙向凝膠電泳技術(shù)測定血清蛋白質(zhì)組學(xué)差異;結(jié)果顯示與空白組比較，模型組有34個蛋白表達(dá)上調(diào)、67個蛋白表達(dá)下降，高劑量組可將上調(diào)蛋白中的14個蛋白表達(dá)下調(diào)2倍以上，下調(diào)蛋白中的7個蛋白表達(dá)上調(diào)2倍以上。

蛋白質(zhì)組學(xué)研究主要集中在中藥方劑作用機(jī)理、中醫(yī)證候生物學(xué)基礎(chǔ)、中藥藥理組分及中醫(yī)理論的現(xiàn)代化闡釋等方面[21-22]。甲狀腺疾病研究可在證候生物學(xué)基礎(chǔ)、中藥方劑作用機(jī)制方面有所突破。其一，蛋白質(zhì)組學(xué)整體性、復(fù)雜性、動態(tài)性、階段性、穩(wěn)定性的特點(diǎn)與中醫(yī)證候的整體觀、恒動觀、辨證論治思維模式不謀而合，因此在揭示疾病證候本質(zhì)方面具有巨大優(yōu)勢[22]。如在臨床癥狀明顯、證候分型較多且不統(tǒng)一的甲狀腺疾病中，運(yùn)用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)檢測不同證候的蛋白質(zhì)組表達(dá)差異及功能，結(jié)合生物信息學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，能夠建立疾病-證型相關(guān)蛋白質(zhì)表達(dá)圖譜及數(shù)據(jù)庫。其二，甲狀腺疾病有療效的經(jīng)方、經(jīng)驗(yàn)方，采用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)對方劑中的中藥組分及組分復(fù)合物進(jìn)行研究，從明確的差異蛋白靶標(biāo)中篩選出有效的中藥組分，這將為甲狀腺疾病的中醫(yī)藥治療帶來巨大突破。

4 代謝組學(xué)與甲狀腺疾病

代謝組學(xué)（metabolomics）是一種能夠定量檢測生命系統(tǒng)受病理生理刺激或遺傳修飾后動態(tài)代謝反應(yīng)變化的組學(xué)技術(shù)，是關(guān)于生物體內(nèi)源性代謝物質(zhì)的整體及其變化規(guī)律的科學(xué)[23]。它可以在包括細(xì)胞器、細(xì)胞、組織、器官、生物流體或生物體的所有水平上起作用。代謝組學(xué)運(yùn)用核磁共振、色譜、質(zhì)譜等技術(shù)檢測生物樣品中代謝組分的種類、含量及其變化，獲得代謝譜，并利用多變量數(shù)據(jù)分析方法對多維復(fù)雜數(shù)據(jù)進(jìn)行信息挖掘，找到目的代謝物相關(guān)的代謝途徑和變化規(guī)律，最終闡釋機(jī)體對相應(yīng)刺激的反應(yīng)機(jī)制。

甲狀腺是體內(nèi)極重要的內(nèi)分泌代謝器官，在人體能量及物質(zhì)代謝方面起重要作用。甲狀腺激素影響著體內(nèi)糖、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、骨礦物質(zhì)、碘、維生素等物質(zhì)的代謝，當(dāng)其代謝紊亂可影響甲狀腺疾病的發(fā)生、進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸。Tian等[24]采用核磁共振氫譜聯(lián)合模式識別技術(shù)分析來自甲狀腺病變患者及其相鄰健康甲狀腺組織的甲狀腺組織及其提取物的代謝組分，證明病變組織與健康組織可區(qū)分，并基于代謝特征也可將惡性腫瘤與良性腫瘤區(qū)分;此外，還發(fā)現(xiàn)了甲狀腺病變伴隨著能量代謝改變、蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)促進(jìn)、核苷酸生物合成等多種代謝途徑的紊亂。阿布都沙拉木·阿布力等[25]運(yùn)用核磁共振氫譜技術(shù)檢測健康者和甲狀腺乳頭狀癌患者血漿樣品，發(fā)現(xiàn)根據(jù)代謝產(chǎn)物的差異可分辨兩組血漿中的差異性代謝物，為本病的診斷提供可靠的代謝依據(jù)。以上研究提示代謝組學(xué)可用于惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)前診斷。賈雨婷等[26]運(yùn)用質(zhì)譜儀結(jié)合模式識別技術(shù)分析甲狀腺切除誘導(dǎo)甲狀腺功能減退癥模型假手術(shù)組、模型組及四逆湯組治療后的血清代謝物差異，鑒定出涉及三羧酸循環(huán)、苯丙氨酸代謝、鞘脂代謝和磷脂代謝的9種生物標(biāo)志物，并有數(shù)據(jù)證明四逆湯對甲狀腺功能減退癥有改善治療作用。

代謝組學(xué)的中醫(yī)藥研究涉及到中醫(yī)理論、證候本質(zhì)、辨證論治、疾病療效、中藥活性成分、中藥安全性及質(zhì)量控制等諸多方面[27]。通過檢測甲狀腺疾病不同證候類型的血液、尿液、唾液等代謝產(chǎn)物，找到區(qū)分不同證型的差異代謝產(chǎn)物，為病證診斷提供參考依據(jù)。還可從整體觀角度探討代謝調(diào)控水平上的整體藥效，為評估甲狀腺疾病中藥復(fù)方療效、明確中藥復(fù)方有效組分提供新的研究方向。

5 系統(tǒng)生物學(xué)與甲狀腺疾病

系統(tǒng)生物學(xué)的任務(wù)是從生物系統(tǒng)的不同層面全面收集信息，并將所收集到的數(shù)據(jù)整合成預(yù)測模型，對生命活動進(jìn)行模擬，最終找到生命活動的規(guī)律。其工作方式是基于多個層級組織上而運(yùn)行的，能夠處理復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)及網(wǎng)絡(luò)中存在的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。它從整體觀出發(fā)，運(yùn)用系統(tǒng)論研究生物系統(tǒng)。而中醫(yī)藥理論也是一個復(fù)雜的巨系統(tǒng)，其最具特色的就是“整體觀”“動態(tài)觀”“辨證觀”，與系統(tǒng)生物學(xué)有諸多相似之處。

中醫(yī)藥治療甲狀腺疾病具有一定優(yōu)勢，體現(xiàn)在能縮短起效時間、迅速緩解癥狀、增強(qiáng)西藥療效、減少西藥毒副作用等方面。近些年有關(guān)甲狀腺疾病的研究不少，但存在著辨證分型不統(tǒng)一、研究方法單一、療效評價方法簡單等問題。這就迫切需要我們從多層次、多角度研究甲狀腺疾病，深入闡釋中醫(yī)藥防治甲狀腺疾病的作用機(jī)制，開發(fā)出療效穩(wěn)定的中藥復(fù)方，甚至是突破性的中藥單體。由于系統(tǒng)生物學(xué)與中醫(yī)藥理論的特點(diǎn)類似，系統(tǒng)生物學(xué)組學(xué)技術(shù)能夠很好地應(yīng)用于中醫(yī)藥研究，影響藥物的發(fā)現(xiàn)并改善藥物開發(fā)的決策[28]，為探索中醫(yī)證候、中草藥的復(fù)雜性提供良好的途徑，滿足中醫(yī)藥在甲狀腺疾病上多維度的系統(tǒng)研究。

6 小結(jié)與展望

甲狀腺疾病作為一類復(fù)雜性疾病，單一的研究方法并不能很好地闡明中醫(yī)藥多層次、多靶點(diǎn)、多角度的防治疾病的機(jī)制。基于系統(tǒng)生物學(xué)平臺的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)可以互相整合而用于甲狀腺疾病的研究中，特別是在揭示疾病中醫(yī)證候的生物學(xué)本質(zhì)、中藥復(fù)方或單體的作用機(jī)制、療效評價等方面具有一定優(yōu)勢?；蛟S在將來，這種“自上而下”式的系統(tǒng)生物學(xué)研究方法能夠?yàn)榧谞钕偌膊?，乃至其他疾病帶來中醫(yī)藥理論研究的創(chuàng)新性突破。

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（收稿日期：2019-11-07? 本文編輯：顧家毓）